hormone insuline

sama dengan materi hormone yang lain, ni juga tugas farmakologi. saya lupa ini tugas kelompok berapa. insulin merupakan polipeptida dengan berat molekul sekitar 6000. ada 2 rantai yang menyusun polipeptida: rantai A yang terdiri 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. jadi jumlah asam amino yang menyusun polipeptida sebanyak 51 asam amino.. ingin tau lebih banyak tentang hormone insuline ????? 

1  INSULIN,GLUKAGON DAN OKSITOSIN

1.1.KIMIA DAN SINTESIS

Insulin ialah polipeptida dengan BM kira-kira 6000. Polipeptida ini terdiri dari 51 asam amoino tersusun dalam 2 rantai; rantai A yang terdiri 21 asam amino dan rantai B terdiri dari 30 asam amino. Antara rantai A dan B terdapat 2 jembatan disulfida yaitu atara A-7 dengan B-7 dan A-20 dengan B-10. Selain itu masih terdapat jembatan disulfida antara asam amino ke-6 dan ke-11 pada rantai A.

Insulin yang diekstraksi dari pankreas babi atau sapi berupa kristal putih tidak berbau. Kristalisasi terjadi dibawah pengaruh Zn. Kristal ini tidak larut dalam PH netral tetapi larut dalam asam mineral encer atau alkali. Berbagai proses yang disebut dibawah ini dapat menghilangkan aktivitas insulin: 1. Esterifikasi gugus karboksil 2. Oksidasi atau reduksi gugus disulfida 3. Pengrusakan oleh enzim proteolitik misalnya kimotripsin, pepsin dan papain; dan 4. Modifikasi pada gugus amino bebas atau gugus hidroksil alifatik. Umumnya modifikasi struktur sekunder atau tersier menyebabkan hilangnya aktivitas biologik. Pemasukan satu atom yodium tidak mengubah aktivitas tetapi bertambah banyak atom yodium dimasukkan semakin kurang aktivitas biologiknya.

Struktur insulin berbagai spesies berbeda dalam susunan asam aminonya. Perbedaan tersebut tidak menyebabkan perbedaan aktivitas biologik tetapi menyebabkan perbedaan imunologik.

Insulin disintesis oleh sel β pulau langerhans dari proinsulin. Proinsulin berupa polipeptida yang berbentuk rantai tunggal dengan 86 asam amino. Proinsulin berubah menjadi insulin dengan kehilangan 1 asam amino (31,32,61,65) dan dengan rantai asam amino dari ke 33 sampai ke 63 yang menjadi peptida penghubung (C-peptida atau Connecting peptida). Rantai A mempunyai residu amino terminal glisin sedang rantai B fenilalanin. 

Karena insulin babi paling mirip insulin insani maka dengan bahan insulin babi mudah dibuat insulin insani semisintetik.

Disamping itu juga dapat disintesis insulin manusia dengan teknik rekombinan DNA.

1.2.SEKRESI DAN METABOLISME

Proinsulin disintesis dalam elemen poliribosom retikulum endoplasmik sel β pankreas. Prohormon tersebut ditransfer ke sisterna retikulum endoplasmik dan kemudian ke kompleks golgi. Ditempat terakhir ini terjadi perubahan proinsulin menjadi insulin. Granula yang mengandung insulin, proinsulin dalam jumlah kecil dan peptida-C kemudian terlepas dari aparatus golgi.

Pengaturan sekresi insulin. Sekresi insulin diatur dengan ketat untuk mendapatka kadar gula darah stabil baik sesudah makan maupun dalam keadaan puasa.

Faktor yang terutama berperan dalam pangaturan ini ialah: bermacam nutrien, hormon saluran cerna, hormon pankreas dan neurotransmiter otonom. Glukosa, asam amino, asam lemak dan benda keton dan merangsang sekresi insulin. Sel-sel pulau langerhans dipersarafi oleh saraf adrenergik dan kolinergik. Stimulasi reseptor α₂ adrenergik menghambat sekresi insulin, sedang β₂ adrenergik agonis da stimulasi saraf vagal akan merangsang sekresi. Secara umum, setiap keadaan yang mengaktivas saraf adrenergik (seperti hipoksia, hipotermia, operasi, luka bakar berat) menekan sekresi insulin melalui perangsangan reseptor α₂  adrenergik. Glukosa merupakan stimulan utama untuk sekresi insulin, di samping itu juga merupakan faktor esensial untuk bekerjanya stimulan yang lain. Glukosa akan lebih efektif dalam meprovokasi sekres insulin bila diberikan per oral daripada diberikan intravena, hal ini disebabkan adanya penglepasan hormon saluran cerna dan perangsangan aktivitas vagal pada penceranaan glukosa (atau makanan).

Beberapa hormon saluran cernah yang merangsang penglepasan insulin antara lain gastrin, sekretin, kolesistokinin, peptida vasoaktif saluran cerna, peptida yang merangsang penglepasan gastrin dan enteroglukagon.

Bila dirangsang oleh glukosa terjadi sekresi insulin yang bifasik: fase 1 mencapai puncak sesudah 1-2 menit dan masa kerja pendek; fase 2 mula kerja lambat tapi masa kerja lama.

Mekanisme yang tepat dalam proses perangsangan penglepasan insulin belum jelas, diduga terdapat glukoreseptor pada sel β pankreas dan glukosa harus lebih dulu masuk ke dalam sel b serta ikut dalam metabolisme sel.

Bila terdapat hambatan metabolisme glukosa di dalam sel, perangsangan sekresi insulin oleh glukosa juga terhambat. Pada keadaan tersebut kadar glukosa yang tinggi dalam darah tidak mampu merangsang sekresi insulin, dan perangsagan baru terjadi setelah pemberian tolbutamid.

Berdasarkan perangsangan adrenoseptor α maka latiha fisik peningkatan aktivitas simpatik pada keadaan patologis misalnya pembedahan, luka bakar, hipotermia, hipoksia, akan menyebabkan hiposekresi insulin. Sebaliknya, kolinomimetik dan stimulasi vagal menyebabkan peningkatan sekresi insulin.

Dalam keadaan stres, yaitu saat terjadi perangsangan simpatoadrenal, epinerfin bukan hanya meninggikan kadar glukosa darah dengan glikogenolisis, tetapi juga menghambat penggunaan glukosa di otot, jaringan lemak dan sel-sel lain yang penyerapan glukosanya dipengaruhi insulin. Dengan demikian glukosa lebih banyak tersedia untuk metabolisme otak yang penyerapan glukosanya tidak dipengaruhi oleh insulin. Dalam keadaan stres ini otot terutama menggunakan asam lemak sebagai sumber energi dan epinefrin memang menyebabkan mobilisasi sam lemak dari jaringan. Perangsangan sekresi insulin juga dapat terjadi dengan pemberian sulfonilure. Obat yang dapat meningkatkan kadar siklik AMP dalam sel misalnya aminofilin juga dapat merangsang sekresi insulin.

Insulin yang masuk kedalam peredaran darah didistribusikan keseluruh tubuh melalui cairan ekstra sel. Masa paru insulin yang disuntikan IV dalam plasma kurang dari 9 menit. Ginjal dan hati merupakan organ penting untuk eliminasi insulin. Gangguan vaal ginjal yang berat lebih berpengaruh terhadap eliminasi insulin daripada gangguan vaal hati karna agaknya hati telah berfungsi secara maksimal sehingga tidak dapat meningkatkan eliminasi pada gagal ginjal. Inaktivasi di jaringan lemak dan oto tidak berarti.

Dari eksperimen invitro diduga ada dua sistem yang bertalian dengan degradasi insulin 1. Enzim glutation insulin transhidrogenase yang menggunakan glutation pereduksi untuk mencegah jembatan disulfida 2. Enzim-enzim proteolitik yang memecah rantai asam amino. Akibat pemecahan jembatan disulfida maka rantai A bebas dapat ditemukan dalam plasma dan urin.

1.3.Mekanisme kerja

Hasil penelitian Cuatrecasas dan kono menunjukkan bahwa tempat kerja insulin ialah pada permukaan luar membrane sel.

Pengaruh insulin terhadap siklik nukleotida tidak jelas. Penurunan kadar siklik AMP pada beberapa jaringan hanya nyata bila sebelumnya telah dirangsang oleh hormon lain. Secara  tersendiri, penurunan kadar siklik AMP tidak jelas.

Beberapa peneliti mendapat beberapa adenilsiklase dihambat, sedangkan fosfodiesterase dirangsang. Hal tersebut dapat menerangkan penurunan kadar siklik AMP pada beberapa keadaan.

Sintesis glikogen dan glikogenolisis tergantung dari rangkaian reaksi fosforilasi protein. Siklik AMP mengaktivasikan proteinkinase dengan akibat perangsangan glikogenolisis dan hambatan glukoneogenesis. Insulin bekerja sebaliknya yaitu arah sintesis glikogen. Insulin mendefosforilasi enzim-enzim tertentu dengan akibat terjadinya penghambatan glikogenolisis dan lipolisis.

Insulin meningkatkan ambilan K­⁺ ke dalam sel, efek serupa terjadi pada Mg⁺⁺, dan diduga ion-ion tersebut bertindak sebagai second messenger yang memperantarai kerja insulin.

1.4.Faal

Pengaturan kadar glukosa dalam darah

Sebelum menguraikan peran insulin, penting sekali diketahui pengatur kadar glukosa darah. Dalam hal ini sangat penting ialah hati, pangkreas, adenohipofisis dan adrenal, selain itu masih ada pengaruh-pengaruh dari tiroid, kerja fisik dan factor lain seperti imunologi dan herediter.

Hati. Setelah makanan diabsorpsi usus, glukosa dialirkan ke hati melalui vena porta. Sebagian dari glukosa tersebut di simpan sebagai glukogen. Pada saat itu kadar glukosa dalam vena porta lebih tinggi daripada kadarnya dalam vena hepatic. Setelah absorpsi selesai, glikogen dalam hati dipecah lagi menjadi glukosa. Pada saat ini kadar glukosa dalam vena hepatik lebih tinggi daripada kadarnya dalam vena porta. Jadi jelaskan bahwa hati dalam hal ini berperan sebagai glukostat (gambar). Dalam keadaan biasa, persediaan glikogen dalam hepar cukup untuk mempertahankan kadar glukosa dalam darah selama beberapa jam. Bila terganggu fungsinya mudah terjadi hipoglikemia maupun hiperglikemia.

Pangkreas.  Selain insulin, hormone pangkreas yang penting ikut mengatur metabolisme karbohidrat ialah glucagon. Glukagon menyebabkan glikogenolisis dengan jalan merangsang adenilsiklase suatu enzim yang penting untuk mengaktifkan enzim fosforilase. Enzim fosforilase berperan dalam glikogenolisis. Penurunan cadangan glikogen hepar menyebabkan bertambahnya deaminasi dan transaminasi asam amino, sehingga glukoneogenesis di hati jadi lebih aktif.

Kerja Fisik. Tanpa insulin, kontraksi otot dapat menyebabkan glukosa lebih banyak masuk ke dalam sel. Jadi suatu kerja fisik akan mengurangi kebutuhan insulin, sehingga mudah terjadi hipoglikemia. Itulah sebabnya maka seorang penderita diabetes mellitus yang bekerja lebih berat daripada biasanya , harus mendapatkan ekstra kalori atau dosis insulin yang lebih rendah.

Jadi hipoglikemia dapat disebakan oleh berbagai keadaan, demikian pula halnya dengan sindrom diabetes mellitus. Secara singkat dapat dikatakan bahwa semua keadaan yang menghambat produksi dan sekresi insulin, terdapatnya zat-zat yang bersifat anti-insulin dalam darah serta keadaan yang menghambat efek insulin pada reseptornya, semua dapat menyebabnkan diabetes mellitus.

EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME

Insulin berperan penting tidak hanya dalam metabolisme karbohidrat, tetapi juga transport berbagai zat melalui membran sel, dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein (gambar). Karena efek insulin yang luas ini, maka sangatlah sulit untuk menerangkan berbagai efeknya hanya berdasarkan atas satu mekanisme kerja saja. Tambahan pula beberapa jaringan tubuh menunjukkan sifat yang berbeda terhadap insulin, sehingga semakin sulit untuk mencari mekanisme kerja insulin yang sebenarnya. Untuk menyederhanakan pembahasan, maka peran insulin dibagi dalam 2 golongan, yaitu:

1.      Peran pada transport beberapa zat melalui membran sel

2.      Pengaruh terhadap enzim

Peran pada transport beberapa zat melalui membran sel

struktur kimia pada atom C ke 1,2,dan 3 yang sama dengan D-glukosa, serta asam amino, ion kalium, nukleosida dan fosfat anorganik.

Beberapa jaringan tubuh memperlihatkan sifat yang berbeda-beda terhadap insulin. Insulin dibutuhkan untuk penyerapan glukosa pada otot skelet, otot polos, otot jantung, jaringan lemak, leukosit, lensa mata, humor akuosa dan hipofisis. Sedangkan jaringan-jaringan yang penyerapan glukosanya tidak dipenuhi oleh insulin ialah otak, (kecuali mungkin bagian hipotalamus), tubuli ginjal, mukosa intestinal, eritrosit dan mungkin juga hati. Jadi insulin merupakan salah satu faktor penting yang mempengaruhi mekanisme penyerapan zat melalui membran.

Pengaruh terhadap enzim.

Banyak sekali enzim yang perangsangan atau penghambatan aktivitasnya dipengaruhi oleh insulin. Perangsangan aktivitas dipengaruhi oleh insulin. Perangsangan aktivitas oleh insulin antara lain pada enzim yang penting untuk proses glikolisis, yaitu glukokinase, fosfofruktokinase dan piruvatkinase. Enzim lain yang juga diaktifkan oleh insulin ialah glikogen sintetase, suatu enzim yang penting untuk sintesis glikogen. Pada pengukuran aktivitas insulin, penambahan jumlah glikogen dalam jaringan merupakan suatu parameter yang sangat spesifik.

Enzim yang dihambat aktivitasnya oleh insulin ialah enzim yang penting untuk glukoneogenesis, yaitu glukosa-6-fosfatase, fruktosa-difosfatase, fosfoenolpiruvatkinase dan piruvatkarbolsilase. Semua enzim tersebut ialah enzim-enzim yang berguna untuk reaksi yang sebaliknya dari glikolisis. Jadi mudahlah difahami bahwa dalam keadaan yang defisiensi insulin, proses glukoneogenesis menjadi lebih aktif.

Selain berpengaruh terhadap metabolism karbohidrat, insulin juga mempengaruhi metabolisme lemak. Insulin mengaktifkan enzim piruvat dehidrogenase dengan akibat meningkatkan oksidasi piruvat dan perubahan menjadi lemak, sehingga piruvat kurang tersedia untuk glukoneogenesis

Insulin meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase yang terikat membran sehingga tersedia asam lemak yang berasal dari lipoprotein, untuk sel. Dalam jaringan lemak, ternyata insulin menghambat pembebasan asam lemak yang disebabkan oleh pemberian epinefrin ataupun glukagon. Mula-mula disangkah bahwa hal ini hanya disebabkan oleh bertambahnya glikolisis, sehingga glisefosfat yang terbentuk untuk sintesis asam lemak bertambah. Tetapi ternyata penghambatan lipolisis tersebut juga terjadi pada adanya glukosa. Pada penderita diabetes, memang terdapat peninggian asam lemak bebas dalam darah, dan kadar asam lemak bebas tersebut paralel dengan naik turun kadar glukosa darah. Sehingga kadar asam lemak tersebut dapat dipakai sebagai parameter kamajuan terapi diabetes mellitus disamping kadar glukosa

1.5.Patofisiologis

Defisiensi Insulin

Diabetes Melitus ialah suatu keadaan yang timbul karena defisiensi insulin relatif maupun absolut. Hiperglikemia timbul karena penyerapan glukosa ke dalam sel terhambat serta metabolismenya diganggu. Gambar

Dalam keadaan normal, kira-kira 50 % glukosa yang dimakan mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 dan air, 5 % diubah menjadi glikogen dan kira-kira 30-40 % diubah menjadi lemak. Pada diabetes melitus semua proses tersebut terganggu, glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel, sehingga energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak. Sebenarnya hiperglikemia sendiri relatif  tidak berbahaya kecuali bila hebat sekali hingga darah menjadi hiperosmotik terhadap cairan intrasel. Yang nyata berbahaya adalah ialah glikosuria yang timbul, karena glukosa bersifat diuretik osmotik, sehingga diuresis sangat meningkat disertai hilangnya berbagai elektrolit. Hal inilah yang menyebabkan terjadinya dehidrasi dan hilangnya elektrolit pada penderita diabetes yang tidak diobati. Karena adanya dehidrasi, maka badan berusaha mengatasinya dengan banyak minum (polidipsia). Badan kehilangan 4 kalori untuk setiap gram glukosa yang diekskresi. Polifagia timbul karena perangsangan pusat nafsu makan di hipotalamus oleh kurangnya pemakaian glukosa di kelenjar itu.

Lipolisis bertambah dan lipogenesis terhambat, maka di dalam jaringan banyak tertimbun asetil KoA. Asetil KoA tersebut lebih banyak diubah menjadi zat keton, karena terhambatnya siklus TCA (Tricarboxylic Acid Kreb’s Cycle). Zat keton sebenarnya merupakan sumber energi yang sangat berguna, terutama pada waktu puasa. Metabolisme zat keton tersebut pada penderita diabetes meningkat, karena jumlah zat keton yang terbentuk lebih daripada yang dimetabolisme. Sistem buffer di badan berusaha menetralkan perubahan pH yang ditimbulkan oleh zat-zat keton tersebut, tetapi bila ketosis yang timbul terlalu hebat maka pH darah akhirnya menurun juga. Keadaan ini di klinik ditandai dengan napas yang cepat dan dalam yang disebut pernapasan Kussmaul, yang disertai adanya bau aseton. Urin menjadi asam dan bila kemampuan ginjal untuk mengganti kation tetap dengan H+ atau NH4+ terlampaui, maka badan akan semakin banyak kehilangan kation tetap tersebut, terutama natrium dan kalium. Kehilangan cairan dan elektorlit akan mengakibatkan dehidrasi, hipovolemia dan penurunan tekanan darah. Kesadaran penderita menurun sampai terjadi koma, yang dapat menyebabkan kematian dengan cepat.

Dalam keadaan tersebut, jumlah natrium dan kalium total dalam badan menurun. Kadar natrium darah menurun tetapi kadar kalium dalam dalam cairan ekstrasel dapat normal ata meninggi. Hal ini terjadi karena dalam keadaan dalam keadaan normal kadar K intrasel lebih tinggi daripada ekstrasel, tetapi dalam keadaan tersebut di atas banyak ion kalium yang keluar sel(kadar K intrasel menurun). Itulah sebabnya kadar K+ darah bukan ukuran jumlah kalium total di dalam badan. Pada pengobatan koma diabetik tersebut, selain diberikan insulin dan glukosa juga diberikan elektrolit, termasuk juga kalium. Hal ini penting sekali, karena bersama dengan masuknya glukosa ke dalam sel ikut juga masuk K+, sehingga bila tidak diberi garam kaliumakan mudah sekali timbul hipo-kalemia yang dapat menyebabkan kematian.

Pada umumnya ketoasidosis lebih mudah terjadi pada anak. Mungkin hal ini berhubungan dengan pertumbuhan badan yang sangat aktif, sehingga kebutuhan badan akan insulin lebih besar. Faktor-faktor lain yang memudahkan terjadinya ketoasidosis adalah demam, infeksi, kehamilan serta keadaan-keadaan lain yang disertai dengan peninggian metabolisme basal. Pada keadaan-keadaan tersebut, kebutuhan akan insulin bertambah. Terjadinya ketoasidosis juga tergantung dari jumlah lemak yang tersedia, yang dapat dimetabolisme. Jika enzim lipolitik cukup tersedia serta lemak tersedia banya, maka jumlah keton yang terbentuk akan mudah sekali mencapai taraf yang menimbulkan ketoasidosis.

Di klinik terdapat suatu bentuk diabetes yang disebut diabetes lipoatropik. Pada penyakit ini simpanan lemak di bawah kulit sedikit sekali. Kelainannya mungkin sekali terletak pada lipogenesis yang terganggu, sehingga 30-40% glukosa yang dalam keadaan normal diubah menjadi lemak tetap dalam bentuk glukosa hingga sesudah makan selalu terjadi hiperglikemia yang hebat. Perangsangan terus-menerus terhadap sel β pulau Langerhans oleh hiperglikemia tersebut menyebabkan kelelahan, sehingga produksi insulin makin lama makin berkurang. Hal inilah yang menyebabkan timbulnya diabetes pada penyakit tersebut. Dalam keadaan normal sebenarnya sulit sekali untuk menimbulkan kelelahan pada sel Langerhans tersebut, karena daya cadangan pankreas besar sekali. Kelelahan sel ini mudah sekali terjadi bila sebelumnya telah ada kerusakan atau penyakit pada pankreas. Penderita diabetes lipoatropik pada umumnya jarang sekali mengalami ketoasidosis, mungkin sekali karena simpanan lemak yang sangat kurang.

Pada penderita DM, sering didapati kadar kolestrol yang tinggi dalam darah. Hal ini berhubungan erat dengan kenyataan bahwa arteriosklerosis lebih cepat timbul pada DM. Penyebab hiperkolesterolemia karena degradasi kolestrol yang berkurang dalam hati.

Pada DM, defisiensi insulin menyebabkan hambatan transport asam amino ke dalam sel serta hambatan inkorporasi asam amino menjadi molekul protein. Selain itu glukoneogenesis bertambah, sehingga terjadi imbangan nitrogen negatif. Hal ini memperhebat penurunan berat badan penderita diabetes yang tidak diobati. Selain itu daya tahan tubuh juga sangat menurun karena pembentukan zat anti ikut terhambat. Hal inilah yang mengakibatkan mudahnya timbul infeksi serta susahnya penyembuhan infeksi pada penderita diabetes. Keadaan hiperglikemia glukosuria, inilah yang menyebabkan darah dan urin menjadi medium sangat baik untuk pertumbuhan kuman.

Kelebihan Insulin

Insulin yang berlebihan dalam tubuh dapat disebabkan oleh beberapa hal :

1.      Karena takar lajak insulin atau derivat sulfonilurea.

2.      Pada diabetes dewasa dan obesitas, mungkin karena sensitivitas reseptor terhadap insulin berkurang sedangkan produksi insulin terus-menerus dirangsang oleh adanya hiperglikemia, dalam hal ini tidak ddapati gejala hipoglikemia.

3.      Tumor fungsional dari sel β pulau Langerhans, dengan gejala berupa trias Whipple.

Pada hipoglikemia fungsional atau reaktif, gejala-gejala hipoglikemia terjadi 1-2 jam sesudah makan karbohidrat banyak. Hal ini disebabkan insulin terlalu banyak disekresi, sehingga melampaui kebutuhan. Gejala-gejala tersebut tidak ada hubungannya dengan rendahnya kadar glukosa darah pada pagi hari ataupun padawaktu puasa.

Gejala hipoglikemia pada syok insulin umunya berupa gejala saluran cerna, mental dan saraf. Mula-mula penderita lapar, seakan-akan perutnya kosong; kemudian karena aktivitas saraf simpatis yang meningkat timbulnya tremor. Berkeringat banyak, gelisah, takikardi dan tekanan darah agak meninggi serta rasa lemah. Pada umumnya dalam keadaan hipoglikemia badan berusaha mengatasinya dengan berbaga cara antara lain : dengan memperbanyak sekresi hormon yang menyebabkan hiperglikemia, misalnya hormon pertumbuhan, ACTH, glukagon dan epinefrin. Jika badan tidak berhasil mengatasi hipoglikemia tersebut maka gejala-gejala makin hebat, kesadaran penderita makin menurun dan timbul ataksia, afasia, koma dan kejang-kejang.

1.6.Kebutuhan dan Resistensi

Kebutuhan insulin pada penderita diabetes sangat berbeda-beda. Seorang dewasa yang telah mengalami pankreatektomi, membutuhkan kira-kira 30 unit insulin setiap hari untuk metabolisme normal. Kebutuhan insulin berkurang bila penderita banyak melakukan kerja fisik. Penderita diabetes dengan kerja fisik berat harus mendapat asupan kalori yang lebih besar dari biasanya serta dosis insulin yang lebih rendah.

Kebuthan badan akan insulin meninggi pada hiperfungsi hormon yang menyebabkan hiperglikemia, misalnya pada penderita akromegali dan sindrom Cushing. Keadaan lain jua menyebabkan  kebutuhan insulin bertambah ialah infeksi, demam atau adanya zat anti terhadap insulin dalam sirkulasi.

 Dikenal 2 macam resistensi terhadap insulin,yang bentuk akut dan kronik. Yang akut biasanya berhubungan dengan dengan adanya trauma, emosi, infeksi terutama infeksi stafilokok) dan ketoasidosis; sedangkan bentuk kronik berhubungan dengan adanya zat anti insulin atau diabetes melitus lipoatropik.

Gangguan ikatan insulin dengan reseptor diduga merupakan penyebab hambatan efek insulin paa penderita obesitas. Keadaan ini kan membaik dengan sendirinya dengan latihan fisik dan penurunan berat badan.

Resistensi insulin didefinisikan sebagai kebutuhan insulin lebih dari 200 unit sehari untuk beberapa hari atau lebih, tanpa komplikasi atau ketoasidosis. Kadang-kadang ini disebabkan oleh kadar IgG antibodi tehadap insulin yang tinggi. Mengganti jenis sediaan insulin sapi dengan insulin babi atau manusia mungkin dapat mengatasi masalah resistensi. Bila ini sudah dilakukan dan kebutuhan penderita masih 300-500 unit sehari perlu pemberian glukokortikoid. Prednison 40-80 mg sehari diberikan sampai kebutuhan insulin menurun atau maksimal sampai 1 bulan. Kortikosteroid ini menurunkan produksi IgG atau mengurangi ikatan insulin dan antibodi. Penurunan titer IgG antibodi dan penglepasan ikatan insulin menyebabkan penurunan kebutuhan insulin dengan cepat. Efek samping yang biasa terjadi pada pemberian kortikosteroid dosis tinggi mungkin akan timbul. Pengobatan dengan kortikosteroid sebaiknya dilakukan di rumah sakit karena kebutuhan insulin mungkin meningkat akibat efek hiperglikemia kortikosteroid. Bentuk resistensi lain adalah penderita yag responsif terhadap insulin IV tetapi insensitif terhadap pemberian subkutan. Mungkin penyebabnya ialah meningkatnya aktivita protease di jaringan subkutan, yang akan meningkatkan degradasi insulin di tempat suntikan.

Aprotinin, suatu protease inhibitor, yang dicampur dengan insulin, meningkatkan efektivitas insulin subkutan.

Jadi besarnya dosis insulin pada setiap penderita diabetes sangatlah berbeda-beda, tergantung dari aktivitas fisik, asupan kalori, serta aktivitas hormonal masing-masing penderita, dan juga dari ada tidaknya infeksi atau resistensi insulin.

1.7 Posologi

Penatalaksanaan penderita DM

Dosis inisial untuk penderita DM muda 0,7-1,5 unit/kg berat badan. Pasien IDDM (Insulin Dependent Diabetes Melitus) yang baru belum perlu diberi insulin karena kadang-kadang terjadi remisi dan pada periode ini insulin tak dibutuhkan. Untuk pengobatan inisial regular insulin dan insulin kerja sedang merupakan pilihan dan diberikan dua kali sehari. Untuk orang dewasa yang kurus: 8-10 unit insulin kerja sedang diberikan 20-30 menit sebelum makan malam. Untuk dewasa gemuk 20 unit pagi hari dan 10 unit sebelum makan malam.dosis ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan hasil pemeriksaan gula darah dan urin.

Terapi Insulin

Insulin masih merupakan obat utama untuk DM tipe 1 dan beberapa jenis DM tipe 2, tetapi memang banyak pasien DM yang enggan disuntik, kecuali dalam keadaan terpaksa. Karenanya terapi edukasi pasien DM sangatlah penting , agar pasien sadar akan perlunya terapi insulin meski diberikan secara suntikan. Suntikan insulin dapat dilakukan dengan berbagai cara yaitu intravena, intramuskuler, dan umum nya pada penggunaan jangka panjang lebih disukai  pemberian subkuttan (SK). Cara pemberian ini berbeda dengan keadaan sekresi insulin secara fisiologik, setelah asupan makanan kinetiknya tidak menunjukkan peningkatan dan penurunan insulin yang cepat; pada pada pemberian subkutan insulin berdifusi kesirkulasi perifer yang seharusnya langsung masuk ke sirkulasi portal, karenanya efek langsung hormon ini pada hepar menjadi kurang. Meski demikian kalau ara pemberian ini dilakukan dengan cermat, tujuan terapi akan tercapai.

Preparat insulin dapat dibedakan berdasarkan lama kerja, berdasarkan asal spesiesnya. Human insulin yang merupakan hasil teknologi rekombinan DNA, dalam larutan yang cair lebih larut dari porcine insulin, karena adanya treonin dan mempunyai ekstra gugus hidroksil. Sekarang ini sebagian besar preparat insulin berada pada pH netral sehingga lebih stabil dan dapat disimpan untuk beberapa hari pada suhu ruangan.

Satuan Dosis. Dosis dan konsentrasi insulin dinyatakan dengan unit (U). Satu unit insulin kira-kira sama dengan insulin yang dibutuhkan untuk menurunkan glukosa puasa 45 mg/dL (2,5mM) pada kelinci. Standar internasional yang berlaku sekarang, kombinasi bovine dan porcine insulin degan kadar 24 U/mg. preparat human insulin yang homogeny mengandung 25 dan 30 U/mg. hampir semua preparat komersial insulin dipasarkan dalam bentuk solusio atau suspense dengan kadar 100 U/mL atau sekitar 3,6mg insulin per milliliter (0,6 mM)

 Klasifikasi Insulin

Preparat dengan mula kerja cepat dan lama kerja singkat adalah solusio regular atau crystalline zinc insulin dalam buffer dengan pH netral. Jenis ini mula kerjanya paling cepat dan lama kerjanya juga paling singkat. Umumnya disuntikkan (IV atau IM) 30-45 menit sebelum makan. Setelah pemberian IV glukosa darah akan cepat menurun mencapai nadir dalam 20-30 menit. Bila tidak ada infus insulin, hormon ini akan segera menghilang, dan counter-regulatory hormones (glucagon, epinefrin, kortisol dan hormon pertumbuhan) akan mengembalikan kadar glukosa ke keadaan basal dalam waktu  2-3 jam. Tetapi pada pasien yang tidak mempunyai mekanisme respon counter-regulatory ini, glukosa plasma akan tetap rendah untuk beberapa jam setelah pemberian bolus 0,15 U/kg, karena kerja insulin pada tingkat sel menjadi lebih lama dari klirens plasmanya. Pemberian infus insulin IV bermanfaat pada ketoasidosis atau pada keadaan dimana kebutuhan insulin dapat berubah dengan cepay (missal: sebelum operasi, selama proses partus, atau pada situasi gawat darurat). Pada keadaan stabil umumnya dapat diberikan insulin regular bersama preparat yang kerjanya panjang atau sedang, secara subkutan. Pemberian subkutaneos infusion pumps hanya dapat dilakukan untuk insulin dengan massa kerja singkat.

1.8  Efek samping Insulin

a.       Hipoglikemia

Merupakan efek samping yang paling sering terjadi akibat dosis insulin yang terlalu besar, tidak tepatnya waktu makan dan waktu tercapainya kadar puncak insulin, atau karena adanya faktor yang dapat meningkatkan sensitivitas terhadap insulin, misalnya insufisiensi adrenal atau pituitary, ataupun akibat kerja fisik yang berlebihan.

b.      Reaksi alergi dan resisitensi

Penggunaan insulin rekombinan dan insulin yang lebih murni, telah dapat menurunkan insiden reaksi alergi dan resistensi. Meski demikian kadang-kadang reaksi tersebut masih dapat terjadi akibat adanya bekuan atau terjadinya denaturasi preparat insulin, atau kontaminan, atau akibat pasien sensitive terhadap senyawa yang ditambahkan pada proses formulasi preparat insulin (misal: Zn²⁺, protamin, fenol, dll). Reaksi alergi lokal pada kulit yang sering terjadi akibat IgE atau resistensi akibat timbulnya antibody IgG. Sebaiknya bila terjadi dilakukan pemeriksaan kadar antibody insulin-specific IgG dan IgE, untuk mengetahui penyebab reaksi yang terjadi . tes kulit juga dapat dilakukan , meski banyak pasien yang menunjukkan tes insulin intradermal ping dari insulin yang diberikan subkutan. Bila pasien alergi terhadap porcine insulin dapat digantikan dengan human insulin . reaksi alergi kulit umumnya dapat diatasi dengan antihistamin sedangkan bila reaksi tersebut hebat atau terjadi resistensi, dapat diberikan glukokortikoid. Tetapi tentu kortikosteroid ini tidak dapat diberikan terlalu lama karena efek hiperglisemianya.

c.       Lipoatrofi dan Lipohipertropi

Lipoatrifi jaringan lemak subkutan ditempat suntikan dapat timbul akibat variant respon imun terhadap insulin; sedangkan lipohipertropi dimana terjadi penumpukkan lemak subkutan terjadi efek lipogenik insulin yang kadarnya tinggi pada daerah tempat suntikan. Hal ini diduga akibat adanya kontaminant dalam preparat insulin, dan reaksi lebih jarang terjadi pada penggunaan insulin yang lebih murni. Pada kenyataan lipohipertropi lebih sering terjadi dengan human insulin apabila pasien yang menyuntikkan sendiri pada tempat yang sama. Hal ini dapat disebabkan karena terjadinya absorpsi insulin yang kurang baik atau tidak teratur. Untuk mengatasi hal ini, dianjurkan untuk menyuntikkannya pada tempat berbeda terutama di sekitanya dimana terdapat atrofi atau tempat terjadinya lekukan.

d.      Efek Samping Lain

Edema, rasa kembung di abdomen dengan gangguan visus, timbul pada banyak pasien DM dengan hiperglikemia hebat atau ketoasidosis yang sedang diterapi dengan insulin, dan ini  berhubungan dengan peningkatan berat badan sekitar 0,5 – 2,5 kg. Umumnya edema akan menghilang dalam beberapa hari atau minggu kecuali bila ada gangguan fungsi jantung atau ginjal. Edema ini terjadi akibat retensi Na⁺ atau peningkatan permiabilitas kapiler akibat control metabolic yang tidak adekuat.

1.9  Interaksi Insulin

Beberapa hormon bersifat antagonis terhadap efek hipoglikemik insulin, adalah hormon pertumbuhan, kortikotropin, glukokortikoid, tiroid, estrogen, progestin dan glucagon. Adrenalin menghambat sekresi insulin dan merangsang glikogenolisis. Peningkatan kadar hormon ini perlu diperhitungkan dalam terapi insulin. Salisilat meningkatkan sekresi insulin , mungkin menyebabkan hipoglikemi. Hipoglikemia cenderung terjadi pada pasien dengan penghambat adrenoseptor β akibat penghambatan efek katekolamin pada glikoneogenesis dan glikogenolisis, obat ini juga mengaburkan takikardi akibat hipoglikemia. Potensiasi efek hipoglikemik insulin terjadi dengan penghambat MAO, steroid anabolic dan fenfluramin

2.      PENGOBATAN DIABETES MELITUS

Dalam penanggulangan diabetes, obat hanya merupakan pelengkap dari diet. Obat diberikan,bila pengaturan diet secara maksimal tidak berhasil mengendalikan kadar gula darah.

Penurunan berat badan merupakan tindakan yang sangat penting dalam pengendalian diabetes. Usaha penurunan berat badan harus dilakukan secara intensif terlepas dari obat apa yg diberikan.

a.       Insulin Pengobatan penderita yang pertama kali

Insulin kerja sedang, dipilih untuk penderita yang cenderung menderita ketoasidosis. Bila tidak ada komplikasi, dosis awal 10-20 unit diberikan 30-60 menit sebelum makan pagi. Tergantung dari respons yang didapat, dosis boleh ditambahkan 2-10 unit per hari sampai dicapai dosis optimal.

Cara lain ialah pemberian 5-10 unit insulin kerja cepat 15-30 menit sebelum makan dan dosis disesuaikan menurut petunjuk pemeriksaan urin. Bila pengendalian gula darah dengan insulin kerja cepat telah tercapai, pengobatan dapat diganti dengan pengobatan insulin kerja sedang sebanyak duapertiga dosis total semula. Cara kedua ini memerlukan waktu yang lebih lama untuk mencapai efek optimal tetapi pengendalian penderita yang cenderung mendapat ketoasidosis lebih mungkin dilaksanakan.

Apabila gejala hipoglikemia timbul sebelum makan malam tetapi urin sebelum makan siang masih jelas positif maka ditambahkan 4-10 unit insulin kerja cepat sebelum makan pagi dan dosis insulin kerja malam dikurangi. Glukosuria sebelum makan malam dapat diatasi dengan penambahan dosis insulin kerja sedang glukosuria dipagi hari dengan mengurangi kalori makan malam dan bila perlu penambahan insulin kerja sedang sebelum makan malam.

b.      Pengobatan diabetes labil

Diabetes labil sukar dikendalikan dengan dosis tunggal insulin kerja lama atau insulin kerja panjang. Pada beberapa penderita, control dapat dicapai dengan pemberian kombinasi insulin semilente dan ultralente. Pada penderita lain control lebih mudah dicapai dengan pemberian 2/3-3/4 kebutuhan perhari sebelum makan pagi dan sisanya sebelum makan malam. Dosis malam hari jangan melebihi 25 unit dan diberikan pada saat yang sama setiap malam.

Dosis terbagi insulin diindikasikan pada

1.      Diabetes labil yang susah dikontrol

2.      Penderita dengan kadar gula yang lebih dari 300 mg/ml di pagi hari yang tidak dapat diatasi dengan insulin sekali sehari

3.      Pada penderita yang membutuhkan lebih dari 70 unit per hari yang umumnya mendapat makanan per hari di bagi dalam 6-7 porsi.

c.       Antidiabetik oral

Antidiabetik oral mungkin berguna untuk penderita alergi insulin atau yang tidak mau menggunakan suntikan insulin. Obat ini terutama berguna untuk penderita yang hidup sendiri dan penglihatannya terganggu sehingga cenderung terjadi kesalahan dosis. Antidiabetik oral tidak diindikasikan tapi pada penderita yang cenderung mendapat ketoasidosis.

Bila hiperglikemia sudah terkontrol dengan ADO dosis rendah maka dapat dicoba pengaturan diet saja dan kerja fisik. Kontrol yang kadang kadang sudah dapat dicapai hanya dengan diet dan kerja fisik. Penderita yang membutuhkan dosis ADO yang makin meningkat untuk mengontrol peninggian gula darahnya mungkin menunjukkan kegagalan sekunder. Bila akan dilakukan penggantian insulin dengan ADO perlu interval bebas insulin dibawah pengawasan untuk mengetahui apakah pengaturan diet saja efektif, bila 12-24 jam sesudah insulin dihentikan, ketonuria sedang atau berat terjadi, insulin diberikan lagi.

Pemilihan ADO

Bila kontrol telah didapat, sediaan kerja cepat dapat diganti dengan sediaan kerja lama untuk memperbaiki kepatuhan. Pemberian sediaan kerja lama pada penderita tua perlu berhati-hati. Pada penderita yang sensitive terhadap ADO, penggunaan preparat kerja cepat dapat mencegah hipoglikemia malam hari. Penderita dengan gagal jantung sebaiknya tidak menggunakan klorpropamid yang bersifat meretensi air. Potensi relative tidak merupakan dasar pemilihan obat karena efektivitas maksimal untuk obat-obat ini sama.

3.      OBAT HIPERGLIKEMIK

3.1  Glukagon

Sediaan insulin komersial yang pertama digunakan menyebabkan hiperglikemia sebelum terjadinya hipoglikemia, oleh glukagon yang tercampur didalamnya. Glukagon ialah suatu polipeptida yang terdiri dari 29 asam amino. Hormon ini dihasilkan oleh sel α pulau langerhans, suatu zat yang mempunyai sifat biologis mirip glukagon telah berhasil diisolasi dari jaringan saluran cerna.

Glukagon menyebabkan glikogenolisis di hepar, dengan cara merangsang enzim adenilsiklase dalam pembentukan siklik AMP, kemudian siklik AMP ini mengaktifkan fosforilase, suatu enzim penting untuk glikogenolisis. Efek glukagon ini hanya terbatas pada hepar saja tidak dapat dihambat dengan pemberian penghambat adrenoseptor. Jadi berbeda dengan epinefrin yang efeknya sangat luas serta dapat diblok dengan obat-obat penghambat adrenoseptor β.

Glukgon juga meningkatkan glukoneogenesis. Efek ini mungkin sekali disebabkan oleh menyusutnya simpanan glikogen dalam hepar, karena dengan berkurangnya glikogen dalam hepar proses deaminasi dan transminasi menjadi lebih aktif. Dengan meningkatnya proses tersebut maka pembentukan kalori juga makin besar. Ternyata efek kalorigenik glukagon hanya dapat timbul bila ada tiroksin dan adrenokortikosteroid.

Indikasi. Glukagon terutama digunakan pada pengobatan hipoglikemia yang ditimbulkan oleh insulin. Hormon tersebut dapat diberikan secara IV,IM atau SK dengan dosis 1 mg. bila dalam 20 menit setelah pemberian glukagon SK penderita koma hipoglikemik tetap tidak sadar, maka glukagon IV harus diberikan karena mungkin sekali glikogen dalam hepar telah habis atau telah terjadi kerusakan otak yang menetap.

Glukagon HCL tersedia dalam ampul berisi bubuk 1 dan 10 mg.

3.2  Diazoksid

Obat ini memperlihatkan efek hiperglikemia bila diberikan oral dan efek antihipertensi bila diberikan IV. Sediaan ini meningkatkan kadar glukosa sesuai besarnya dosis dengan menghambat langsung sekresi insulin. Mungkin dengan menghambat penggunaan glukosa di perifer dan merangsang pembentukan glukosa dalam hepar. Diazoksid digunakan pada hiperinsulinisme misalnya pada insulinoma atau hipoglikemia yang sensitive terhadap leusin. Diazoksid 90% terikat plasma protein dalam darah. Masa paruh bentuk oral 24-36 jam, tetapi mungkin memanjang pada takar lajak atau pada penderita dengan kerusakan fungsi ginjal. Karena masa paruh yang panjang, diperlukan pengamatan jangka panjang. Takar lajak dapat menyebabkan hiperglikemia berat, kadang-kadang disertai ketoasidosis atau koma hiperosmolar tanpa ketosis.

Meskipun diazoksid termasuk golongan tiazid, obat ini meretensi air dan natrium diuretik tiazid meningkatkan efek hiperglikemi dan hiperurisemi obat ini. Diazoksid oral menimbulkan potensiasi efek obat anti hipertensi lain, meskipun bila obat ini digunakan sendiri efeknya tidak kuat. Efek hiperglikemik diazoksid dilawan oleh obat penghambat adrenoseptor β. Diazoksid dapat menimbulkan iritasi saluran cerna, trombositopeni dan netropeni. Diazoksid bersifat teratogenik pada hewan (kelainan kardiovaskuler dan tulang), juga menyebabkan degenerasi sel β pankreas fetus sehingga obat ini tidak boleh diberikan pada wanita hamil.

Dosis pada orang dewasa ialah 3-8 mg/kgBB/hari, sedangkan pada anak kecil 8-15 mg/kgBB/hari. Obat ini diberikan dalam dosis terbagi 2-3 x sehari