HUBUNGAN STRUKTUR KIMIA SENYAWA AGONIS DAN ANTAGONIS KOMPETITIF

Makalah kimia medisinal

BAB II

PEMBAHASAN

A.      Agonis dan Antagonis

Antagonis obat tidak hanya penting untuk merancang obat atu dalam membuat komposisi obat tetapi juga digunakan secara luas karena banyak aski obat berdasarkan antagonis dengan agonis endogen, seperti biokatalis, hormone dan neurotransmitter atau kemungkinan bekerja sebagai antimetabolit terhadap matabolit penting pada proses biokimia.

Contoh :

1.       Kurare bekerja dengan memblok reseptor dari senyawa neuritransmiter asetilkolin pada penghubung saraf otot.

2.       Organofosfat bekerha sebagai racun saraf dan insektisida dengan cara memblok enzim asetilkolinesterase sehingga kadar asetilkolin dalam tubuh menjadi berlebihan.

3.       Anthistamin bekerja dengan memblok tempat aksi histamine endogen.

Tujuan rancangan senyawa aggonis dan antagonis adalah untuk mengembangkan antagonis spesifik terhadap  biokatalis utama atau metabolit endogen.

Contoh :  asetilkolin dan senyawa kolinergik, histamine dan senyawa histaminergik, norepinerfin dan senyawa α-adrenergik.

Banyak gugus obat yang bekerja sebagai pengganti atau mimetiKdari biokatalis, seperti hormon dan vitamin, atau sebagai antagonis dari substrat atau produk antara proses biokimia.

Senyawa agonis adalah senyawa yang dapat menghasilkan respon biologis terterntu serupa dengan senyawa agonis endogen.

Senyawa antagonis adalah senyawa yang dapat menetralisir atau menghilangkan respon biologis senyawa agonis.Pada umumnya senyawa antagonis mempunyai dasar struktur yang mirip dengan senyawa agonis.

Pengetahuan tentang agonis dan antagonis penting untuk diketahui karena dapat digunakan untuk:

a.       Merancang kombinasi obat, terutama dalam formulasi obat di industry farmasi.

b.      Pembuatan komposisi obat, terutama dalam pencampuran obat di apotek.

c.       Merancang senyawa antagonis terhadap senyawa agonis endogen, seperti : metabolit-antimetabolit, histamin–antihistamin dan neurotransmiter-antineurotransmiter. Rancangan ini terutama dikembangkan di bagian riset dan pengembangan.

Pengetahuan tentang agonis-antagonis juga penting untuk mengetahui dan mengantisipasi kemungkinan terjadinya bahaya interaksi obat.

Berdasarkan fasa kerja obat, senyawa antagonis dikelompokkan sebagai berikut :

1.       Antagonis Ketersediaan Farmasetik

             Antagonis ini menyebabkan ketersediaan obat dalam fasa farmasetik menurun oleh karena berkurangnya kuantitas atau jumlah bentuk aktif obat  yang dilepaskan atau menurunnya kecepatan pelepasan senyawa aktif dari senyawa aktif dari sediaan farmasi.

Faktor utama sebagai penyebab adalah ketidaksesuaian (incompatibility) antara obat-obat yang dikombinasikan dan ketidaksesuaian kimia atau fisika.

2.       Antagonis ketersediaan Biologis

Antagonis ini juga disebut antagonis farmakokinetik, yang menyebabkan ketersediaan biologis obat menurun sehingga kadar obat dalam darah dan jaringan juga menurun.

Antagonis farmakokinetik dapat disebabkan oleh hal-hal sebagai berikut :

a.       Menurunnya absorpsi obat dalam saluran cerna.

b.      Meningkatnya eksresi obat aktif.

c.       Meningkatnya proses bioinaktivasi obat.

d.      Menurunnya proses bioaktivasi obat.

e.      Menurunnya kadar obat aktif karena ada interaksi kimia secara langsung antar obat kombinasi.

3.       Antagonis pada tingkat jaringan atau plasma dan reseptor

Antagonis ini juga disebut antagonis farmakokdinamik, yang mempangaruhi proses interaksi obat dengan reseptor spesifik, sehingga menurunkan respons biologis obat.

B.      KOMBINASI OBAT

Kombinasi obat kemungkinan melibatkan campuran dua atau lebih obat dalam satu formulasi, penggunaan dua obat dalam formulasi yang berbeda dan diminum bersama-sama, atau penggunaan dua obat yang diminum dalam waktu yang berbeda tetapi kemudian berada bersama-sama dalam darah.Hal-hal di atas dapat menimbulkan masalah interaksi obat, sehingga kemungkinan terjadi peningkatan atau penurunan efek obat (bersifat antagonis).

Penurunan efek satu obat oleh obat yang lain atau antagonis antar obat pada umumnya tidak diinginkan, tetapi kadang-kadang juga diinginkan.

Pada kasus penurunan efek obat yang tidak diinginkan, kombinasi obat dikatakan tidak sesuai (incompatible).

Bila senyawa antagonis diberikan sebelumnya dan obyek biologis menjadi tidak sensitive terhadapa obat kedua, maka terjadi proses desentisasi atau pencegahan aksi obat.

Bila senyawa antagonis diberikan sesudah agonis, yang dimaksudkan untuk menghilangkan efek agonis atau efek sampingnya, maka disebut efekkuratif, misal untuk pengobatan keracunan obat, senyawa antagonis berfungsi sebagai antidotum.

Kombinasi obat kemungkinan juga dapat meningkatkan aktivitas obat, yaitu :

a.       Efek potensiasi, dengan cara :

1.       Meningkatkan ketersediaan farmasetik.

2.       Meningkatkan ketersediaan biologis dengan proteksi terhadap proses bioinaktivasi.

3.       Menurunkan ekskresi obat.

4.       Meningkatkan proses bioaktivasi

b.      Efek sinergisme, yang berdasarkan pengaruh pada fasa farmakodinamik.

Kombinasi obat digunakan apabila :

a)      Obat-obat tersebut mempunyai efek potensiasi atau dosis yang digunakan untuk masing-masing onat menjadi lebih rendah dan dapat menghasilkan efek terapetik yang sama dengan efek samping yang lebih kecil.

b)      Salah satu obat untuk menyembuhkan infeksi sedang obat yang lain untuk meringankan atau menghilangkan gejala-gejala yang timbul akibat infeksi tersebut.

Contoh : pada infeksi pernapasan, obat kemoterapi untuk membunub penyebab infeksi, sedang analgesic, antihistamin dan pelega pernapasan untuk meringankan gejala-gejalanya.

c)       Untuk mencegah resistensi mikroorganisme.

d)      Pada kasus di mana penyebab infeksi tidak dapat diidentifikasi secara cepat, sedang pasien memerlukan penanganan dengan segera.

e)      Pada penyakit yang disebabkan oleh parasit, obat-obat kombinasi yang bekerja melalui mekanisme aksi berbeda dapat meningkatkan aktivitas terhadap miroorganisme.

f)       Pada kasus dimana terjadi infeksi ganda, seperti infeksi kulityang disebabkan oleh bakteri gram-positif dan Gram-negatif atau bekteri aerub dan anaerub.

g)      Kombinasi obat lebih murah dan lebih nyaman penggunaannya disbanding apabila diberikan secara terpisah.

Kombinasi obat menjadi tidak rasional atau tidak diinginkan apabila :

a.       Salah satu obat menimbulkan efek potensiasi yang berlebihan terhadap obat lainnya.

b.      Salah satu obat tidak tercampurkan dengan obat yang lain oleh karena berinteraksi secara kimia atau karena dapat menghambat atau bersifat antagonis terhadap efek teraperik obat lain.

c.       Pada kasus obat antiparasit, bila efek terapetik yang dihasilkan kombinasi obat tidak lebih baik dibandingkan diberikan sebagai obat tunggal, maka kombinasi tersebut dapat meningkatkan resistensi parasit.

Kombinasi obat kemungkinan juga mempunyai kerugian oleh karena :

a.       Tidak ada fleksebilitas dosis.

b.      Sering terjadi dosis yang diberikan tidak cukup, sehingga kemungkinan terjadi pengobatan yang tidak adekuat.

c.       Dapat mempengaruhi identifikasi atau diagnose penyakit.

d.      Toksisitas salah satu obat mungkin mempengaruhi dosis terapi dari obat yang lain.

e.      Toksisitas yang dihasilkan oleh kombinasi obat sering diasosiasikan sebagai toksisitas salah satu obat.

f.        Dapat terjadi reaksi kimia antar obat kombinasi selama penyimpanan.

g.       Jarang diperlukan penggunaan lebih dari satu obat untuk pengobatan kelainan fingsi organik.

Oleh karena itu penggunaan kombinasi obat yang tidak benar dapat menyebabkan keadaan atau kondisi pasien menjadi lebih buruk.

C.      ANTAGONIS PADA FASA FARMAKOKINETIK

Antagonis pada fasa farmakokinetik pada umumnya adalah antagonis kimia atau netralisasi.

Dasar dari antaginis kimia adalah adanya interaksi antar obat pada obyek biologis sesudah absorpsi. Antagonis kimia akan berinteraksi dengan senyawa agonis menghasilkan produk tidak aktif sehingga jumlah agonis yang berinteraksi dengan reseptor menurun dan aktivitas biologis obat juga menurun.Hal tersebut digambarkan secara skematis sebagai berikut :

Agonis (A) + Reseptor (R) ⟶ Kompleks A-R ⟶ Stimulus ⟶ Efek biologis

       +

Antagonis Kimia

       +

Produk Tidak Aktif

Hubungan antara efek bioogis dengan log dosis di gambarkan dalam kurva sebagai berikut :

 

     Efek

                                Log dosis

Potensi antagonis kimia tergantung pada kemampuan untuk berinteraksi dengan senyawa agonis.

Contoh antagonis kimia :

a.       Antikoagulan heparin yang bersifat asam dapat berinteraksi dengan protamin yang bersifat basa sehingga senyawa menjadi tidak aktif.

b.      Ion merkuri (Hg⁺⁺) dapat membentuk kelat yang nontoksik dan mudah larut dalam air dengan dimerkaprol sehingga menjadi tidak aktif. Hal ini dapat digunakan untuk merancang senyawa ke;at sebagai antidotum keracunan logam berat.

D.      ANTAGONIS ANTAR OBAT PADA FASA FARMAKODINAMIK

Antagonis farmakodinamik adalah antagonis yang mempengaruhi proses interaksi obat reseptor, sehingga respons biologis obat menurun. Antagonis berperan pada proses biokimia penting atau melakukan pemblokan pada reseptor spesifik. Interaksi dapat bersifat reversible, kompetitif atau irreversible.

1.       Antagonis Kompetitif

Senyawa agonis dan antagonis berkompetisi dalam memperebutkan tempat reseptor sehingga jumlah agonis yang berinteraksi dengan reseptor menuerun, dan aktivitas agonis akan menurun. Hal tersebut digambarkan secara skematis sebagai berikut :

Agonis (A) + Reseptor (R) ⟶ Kompleks A-R ⟶ Stimulus ⟶⟶Efek Biologis

                               ↑

               Antagonis Kompetitif

Pada umumnya ada hubungan struktur agonis dengan antagonis. Kurva hubungan antara efek biologis dengan log dosis serupa dengan kurva pada antagonis kimia.

Contoh :

a.       Antihistamin dan histamin

b.      Kolinergik dan antikolinergik

c.       Spironolakton dan aldosteron

Antagonis kompetitif dapat  diatasi dengan meningkatkan kadar senyawa nagonis. Proses antagonis kompetitif tergantung dari afinitas senyawa terhadapa reseptor.

2.       Antagonis Nonkempetitif

Antagonis Nonkempetitif dapat bekerja dengan mekanisme sebagai berikut :

a.       Pengurangan afinitas pada reseptor

Obat bekerja pada sel yang sama tetapi pada tempat yang berbeda atau penghambatan alosetrik. Interaksi senyawa antagonis dengan reseptor menyebabkan perubahan bentuk konformasi reseptor yang dapat menurunkan afinitas senyawa agonis sehingga efek yang ditimbulkan juga menurun.

Hal ini berarti afinitas senyawa agonis dan antagonis terhadpa reseptor sama tetapi aktivitas intrinsiknya berbeda.

Hal tersebut dapat digambarkan sebagai berikut :

 

agonis                                                              Stimulus                             Efek

 

                              Antagonis

Hubungan antara efek biologis dengan log dosis digambarkan dalam kurva berkut :

 

              Efek

 

                                                         Log dosis

b.      Pengurangan aktivitas intrinsic

Senyawa antagonis bekerja pada sel yang berbeda dengan senyawa agonis. Interaksi senyawa antagonis dengan sel yang berbeda dapat menyebabkan penrunan aktivitas intrinsik senyawa agonis sehingga efek bioligis yang dihasilkan akan menurun.

Hal tersebut digambarkan sebagai berikut :

 

Agonis                                                Stimulus                                         Efek

 

                                                                                         Antagonis

Contoh :

1)      Agonis :spasmolitik (papaverin) dengan antagonis : spasmogen (histamin, asetilkolin, serotonin atau metakolin).

2)      Agonis :antimetabolit (aminopterin) dengan antagonis : normal metabolit (asam p-aminobenzoat).

c.       Menghalangi transmisi impuls.

Interaksi senyawa antagonis dengan sel yang berbeda dapat menyebabkan halangan transmisi impuls senyawa agonis sehingga efek biologis yang dihasilkan akan menurun. Hal tersebut dapat digambarkan sebagai berikut :

                                                                                                                    Transmisi impuls

 

Agonis                                                Stimulus                                                                                         Efek

 

                                                                                                                        Antagonis

Contoh agonis : striknin (perangsang sistem saraf pusat) dengan antagonis : prokain (anestesi setempat).

d.      Berinteraksi dengan makromolekul (membrane, sel  atau jaringan ) yang sama dengan obat agonis, yang merupakan bagian dari sistem reseptor-efektor, sehingga terjadi penurunan efek biologis. Hal tersebut digambarkan sebagai berikut :

                                                                                                                           Makromolekul

 

                                                                                                              Efektor

 

Agonis                                                    Stimulus                                                                                         Efek

 

                                                                                                                        Antagonis

Contoh :

Agonis : striknin dengan antagonis : kurare

3.       Kombinasi Antagonis Kompetitif dan Nonkompetitif

Kombinasi satu senyawa  yang menimbulkan efek antagonis kompetitif dan nonkompetitif dengan senyawa agonis juga sering terjadi. Aksi dari komponen non kompetitif akan terlihat pada kadar yang tinggi dari senyawa antagonis.

Efek yang terjadi pada kurva log dosis-respons adalah pergeseran parallel dan penekanan dari respons maksimal.

Contoh : kombinasi antikolinergik dengan adifenin atau kamilofen (papaverin-like action).

4.       Antagonis Fungsional dan Fisiologik

Apabila dua senyawa agonis yang mempunyai efek “berlawanan” [efek(+) dan efek (-)] diberikan secara bersama-sama dapat mengubah parameter biologis, sehingga terjadi efek antagonis.

Antagonis fungsional adalah apabila dua senyawa agonus yang mempunyai efek “berlawanan” bekerja pada satu sel atau sistem yang sama, tetapi pada tempat yang berbeda.

Antagonis Fungsional dapat digambarkan sebagai berikut :

 

Agonis (+)                                          Stimulus                         (+)          

                                                                                                                                    Efek

                                                                                   

Agonis (-)                                           Stimulus                         (-)           

                                        Reseptor

 

Contoh Antagonis Fungsional :

Spasmogen, sperti histamine dan senyawa kolinergik, dengan β-adrenergik, seperti isoprenalin, yang bekerja pada sel yang sama yaitu otot polos jaringan bronki.

Antagonis Fisiologi adalah apabila dua senyawa agonis yang mempunyai efek “berlawanan” bekerja pada organ atau jaringan yang berebeda sehingga dihasilkan efek resultante.

Antagonis fisiologi dapat digambarkan sebagai berikut :

 

Agonis (+)                                          Stimulus                         Efek (+) 

                                                                                                                                    EfekResultante

                                                                                   

Agonis (-)                                           Stimulus                         Efek (-)  

                                        Reseptor

 

Contoh antagonis fisiologis :

α-Adrenergik seprti norepinerfin, menimbulkan efek vasokontriksi arteri sehingga meningkatkan tekanan darah, apabila dikombinasi dengan β-adrenergik yang menimbulkan efek vasodilatasi pada kapiler dan menurunkan tekanan darah, maka akan mempengaruhi tekanan darah dan terjadi efek resultante.

5.       Antagonis Ireversible

Tipe antagonis dengan karakteristik masa kerja yang panjang.Pengikatan obat reseptor kemungkinan bersifat selektif, tempat reseptor hanya untuk satu tipe agonis.

Contoh : Senyawa pemblok α-adrenergik, seperti dibenamin dan dibenezilin, dapat memblok reseptor α-adrenergik dengan mengikat reseptor melalui ikatan kovalen.

6.       Antagonis Tipe Kompleks

Antagonis tipe ini cara kerjanya sangat kompleks.

Contoh :

Ø  Senyawa bakteriostatik, seperti tetrasiklin, kloramfenikol, sulfonamide, eritromisin dan linkomisin, bekerja sebagai antibakteri dengan menghambat sintesis protein, sehingga menghambat pertumbuhan bakteri dan tidak mematikan bakteri.

Ø  Senyawa bakterisid, seperti penisilin, sefalosporin, D-sikloserin, vankomisin, polimiksin, basitrasin, kolistin, streptomisin, kanamisisn dan neomisin, bekerja sebagai antibakteri dengan menghambat sintesis mukopeptida yang dibutuhkan untuk pembentukan dinding sel bakteri, akibatnya dinding sel mudah lisis dan bakteri mengalami kematian.

Apabila senyawa bakteriostatik dan bakterisid dikombinasi, efek bakteriostatik akan menghentikan pertumbuhan sel bakteri, sehingga senyawa baktersidal menjadi tidak aktif terhadapa bakteri.

E.       HUBUNGAN STRUKTUR KIMIA SENYAWA AGONIS DAN ANTAGONIS KOMPETITIF

Agonis dan antagonis kompetitif mempunyai afinitas terhadap reseptor yang sama dan yang berbeda adalah aktivitas intrinsiknya. Interaksi obat dengan tempat aktif atau reseptor berdasarkan pada keseimbangan dinamik antara sifat-sifat kimia obat dan reseptor. Oleh karena itu hubungan antara struktur kimia dan aktivitas dapat diprakirakan untuk obat-obat yang bekerja pada reseptor yang sama.

1.       Metabolit dan Antimetabolit

Pada umumnya senyawa agonis dan antagonis tipe ini mempunyai struktur yang mirip atau suatu bioisosterik parsial.

Perubahan substrat menjadi penghambat kompetitif mungkin berdasar pada stabilitas gugus kimia yang mudah diserang (gugus vulnerable) atau mudah dimetabolisis, seperti gugus ester pada substrat.Prosedur yang sering efektif adalah memasukkan satu atau lebih gugus alkil kecil pada atom karbon yang berdekatan gugus vulnerable.

Contoh klasik adalah asetil-β-metilkolin dibanding asetilkolin terhadap efek enzim asetilkolin esterase dan fenilisopropilamin (amfetamin) dibanding feniletilamin terhadap efek enzim monoamine oksidase.

Adanya gugus metail (R) pada asetil-β-metilkolin dan amfetamin menyebabkan senyawa lebih tahan terhadap enzim-enzim metabolism di atas sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

Contoh metabolit dan antimetabolit lain adalah asam p-aminobenzoat dengan sulfonamide, dan asam folat dengan aminopetrin atau metrotreksat.

2.       Agonis dan Pemblok Selektif

Suatu fakta bahwa apabila struktur asetilkolin dipotong sehingga tinggal molekul tetrametil ammonium, ternyata masih menunjukkan aktivitas intrinsic yang tertinggi karena interaksi gugus onium dengan reseptor kolinergik masih cukup untuk aktivasi reseptor. Hilangnya gugus onium akan menghilangkan aktivitas kolinergik.

Potensi asetlkolin 1000 kali lebih tinggi dibanding tetrametil ammonium, hal ini berarti bahwa sisa molekul, yaitu gugus ester sangat penting untuk menunjang afinitas asetilkolin terhadap reseptor kolinergik. Gugus ester berfungsi sebagai fasilisator interaksi gugus onium dengan komplemen reseptor, sehingga untuk  mengubah senyawa kolinergik menjadi antikolinergik dapat dilakukan dengan subtitusi secara bertingkat gugus metal pada gugus onium dengan gugus etil, diikuti dengan penghilangan gugus ester dalam molekul.

Pengaruh etilasi bertingkat dari turunan ammonium kuartener terhadap afinitas dan aktivitas intrinsic kolinergik.

Yang berperan terhadap aktivitas kolinergik turunan ammonium kuartener adalah gugus ester dan gugus onium.

3.       Hubungan Struktur Kimia Agonis dan Antagonis irreversible Selektif

Senyawa yang mengandung gugus pengalkilasi atau pengasilasi mempunyai afinitas yang tinggi terhadap tempat aksi obat dan dapat memblokadenya dengan pembentukan ikatan kovalen melalui reaksi alkilasi atau asilasi.

Senyawa berinteraksi dengan gugus nukleofilik seperti OH, SH atau NH₂ yang terdapat pada semua makromolekul jaringan biologis, sehingga senyawa pemblok irreversible tersebut aktivitasnya cenderung tidak selektif.

Contoh : obat antikanker golongan senyawa pengalkilasi turunan nitrogen mustard, seperti mekloretamin, siklofosfamid dan tiotepa, bekerja tidak selektif, karena dapat menghambat pertumbuhan sel kanker maupun sel normal dalam tubuh.

Prinsip pendudukan tempat aktif secara langsung oleh senyawa pemblok irreversible dapat digunakan untuk mendapatkan senyawa dengan derajat selektifitas tertentu.Senyawa yang mempunyai gugus pengalkilasi atau pengasilasi dengan afinitas atau selektifitas yang tinggi terhadap tempat aksi atau reseptor dapat digunakan sebagai antimetabolit kompetitif yang bersifat irreversible.Gugus-gugus selektif tersebut dapat dipandang sebagai antimetabolit kompetitif yang irreversible terhdapa enzim sasaran atau antagonis kompetitif terhdapa reseptor sasaran.

Contoh : senyawa pemblok enzim asetilkolin esterase irreversible, seperti benzililkolin mustard.

Senyawa pemblok antikolinergik irreversible diasats didapat dengan memasukkan gugus nitrogen mustar reaktif pada senyawa pemblok antikolinergik reversible (benzililkolin).

Benzililkolin mustar dapat berinteraksi dengan reseptor asetilkolin, melalui reaksi alkilasi, membentuk ikatan kovalen yang bersifat irreversible ssehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang

BAB III

PENUTUP

1.       Kesimpulan

Agonis dan antagonis kompetitif mempunyai afinitas terhadap reseptor yang sama dan yang berbeda adalah aktivitas intrinsiknya. Interaksi obat dengan tempat aktif atau reseptor berdasarkan pada keseimbangan dinamik antara sifat-sifat kimia obat dan reseptor. Oleh karena itu hubungan antara struktur kimia dan aktivitas dapat diprakirakan untuk obat-obat yang bekerja pada reseptor yang sama.

2.       Saran

DAFTAR PUSTAKA

http://id.wikipedia.org/wiki/Kimia_medisinal