Sulfonamida

Sulfonamida merupakan kemoterapeutik yang pertama yang efektif pada terapi penyakit sistemik. Sekarang, penggunaannya terdesak oleh kemoterapeutik lain yg lebih efektif dan kurang toksik. Banyak organisme yang menjadi resisten thd sulfonamida.  Penggunaannya meningkat kembali sejak ditemukan kotrimoksazol yaitu kombinasi trimetoprim dengan sulfametoksazol.

Domagk (1932):  Prontosil (zat warna azo) efektif thd Streptococcus b-haemolitikus dan bakteri lain.

Kemudian Protonsil dikonversi menjadi metabolit aktifnya yaitu sulfanilamida (para-aminobenzensulfonamida).

Sulfonamida adalah nama generik turunan sulfanilamida.

Berbagai variasi pada radikal R pada gugus amida

            (-SO2NHR) dan pada gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia, dan daya antibakteri sulfonamida.

Kebanyakan sulfonamida tidak larut dalam air. Garam natriumnya larut.

Hubungan Struktur dan aktivitas

1.      Gugus amino-primer aromatik sangat penting untuk aktivitas karena banyak modifikasi pada gugus tersebut ternyata menghilangkan aktivitas antibakteri, contoh- metabolit N4

2.      asetilasi tidak aktif sebagai antibakteri. Oleh karena itu gugus amino harus tidak tersubtitusi (R’=H atau mengandung subtituen yang mudah dihilangkan pada in vivo)

3.      Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam N1terionisasi (N1 mono subtitusi, sedangkan N1 disubtitusi tidak aktif sebagai antibakteri). Penggantian cincin benzene dengan system cincin yang lain dan pemasukkan substituent lain pada cincin benzene akan menurunkan atau menghilangkan aktivitas.

4.      Penggantian gugus SO2NH2 dengan SO2-C6H4-(p)NH2 senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan CONH-C6H4-(p)  N H 2 atau CO6H4-(p)NH2 akan menurunkan aktivitas.

5.      Dari studi hubungan nilai pKa, turunan sulfonamide dengan aktivitas antibakterinya secara in vitro, Bell dan Roblin mendapatkan bahwa aktivitas antibakteri cukup tinggi ditunjukkan oleh turunan sulfonamida yang mempunyai nilai pKa antara 6-7,4 dan terlihat bahwa aktivitas maksimal  dicapai oleh senyawa yang mempunyai nilai pKa mendekati pHfisiologis. Dalam studi hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas turunan sulfonamide Hansch dan Fujita membuktikan bahwa ada hubungan yang bermakna antara aktivitas antibakteri turunan sulfonamida dengan sifat lipofil (Log P) dan elektronik (σ dan pKa). Salah satu efek samping turunan sulfonamida adalah kerusakan ginjal yang disebabkankarena pembentukan kristal yang sukar larut di ginjal oleh metabolit sulfonamida dan asetilsulfonamida. Sulfonamida mempunyai nilai pKa 10,4 dan dalam urin mempunyai pH ± 6terdapat dalam bentuk tak terionisasi. Bentuk ini sukar larut dalam air sehingga mudah membentuk Kristal di ginjal. Untuk membuat sulfanilamide lebih mudah larut dalam urin sehingga memperkecil kemungkinan pembentukan Kristal asetil sulfonamida di ginjal dilakukan hal-hal sebagai berikut :

1. Meningkatkan volume dan aliran urin, yaitu dengan minum air yang banyak pada awal pemberian sulfonamida.

2.meningkatkan pH urun sampai > 10,4 (basa) yaitu dengan pemberian natrium bikarbonat, ± 1-4 gram. Pada pH basa sulfanilamide akan membentuk garam yang mudah larut air.

3.Membuat turunan sulfonamida yang mempunyai nilai pKa rendah, sehingga pada pH urin terdapat dalam bentuk terionisasi yang mudah larut dalam air. Contoh : sulfametoksasol pKa 6,1 dan sulfisoksasol pKa.

4.Berdasarkan penggunaan terapetik sulfonamida dibagi menjadi enam kelompok yaitu sulfonamida untuk infeksi sistemik, untuk infeksi usus, untuk infeksi mata, untuk infeksi saluran seni, untuk pengobatan luka bakar, dan lain-lain. (Siswandono dan Soekardjo, 2008)

Farmakokinetik Sulfonamida

·         Absorpsi:

Secara umum absorpsi dalam saluran cerna mudah dan cepat kecuali sulfonamida yang digunakan secara lokal untuk infeksi usus seperti sulfamezatin, sulfadiazin, dan sulfametoksin. Sebanyak 70-100% dosis oral diabsorpsi di saluran cerna.

·         Distribusi:

Kadar sulfa aktif dalam urin 10 kali lebih tinggi dari pada dalam plasma. Cocok untuk desinfektan saluran kemih. Sulfa tersebar ke seluruh jaringan. Sulfa dapat melalui sawar urin sehingga dapat menimbulkan efek antimikroba dan efek toksik pada janin.

·         Metabolisme:

Terjadi perubahan secara asetilasi dan oksidasi. Hasil oksidasinya menyebabkan reaksi toksik sistemik  berupa lesi di kulit dan reaksi hipersensitif. Hasil asetilasinya menyebabkan hilangnya aktivitas obat. Bentuk asetil dari beberapa sulfa sukar larut dalam air sehingga sering menimbulkan kristal uria dan komplikasi ginjal lainnya.

·         Ekskresi:

Hampir semua sulfonamida diekskresi melalui ginjal, sedikit yang diekskresi melalui feses, empedu, dan ASI.

Klasifikasi sulfonamide

Berdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresi:

Sulfonamida dengan absorpsi dan ekskresi cepat

Sulfisoksazol

·         Merupakan prototip  golongan ini dengan efek antibakteri kuat.

·         Distribusinya hanya sampai cairan ekstrasel, sebagian terikat pada protein plasma

·         Kadar puncak dalam plasma 2-4 jam setelah dosis oral 2-4 gram.

·         95% diekskresi melalui urin dalam 24 jam setelah dosis tunggal

·         Kadar dalam urin jauh lebih tinggi dari kadar dalam plasma sehingga daya kerjanya sebagai bakterisida.

·         Kadar dalam SSP hanya 1/3 dari kadar darah.

·         Kelarutannya dalam urin lebih tinggi daripada sulfadiazin sehingga resiko kristal uria dan hematuria jarang terjadi.

Sulfametoksazol

·         Merupakan derivat dari sulfisoksazol yang absorpsi dan ekskresinya  lebih lambat, sering dikombinasi dengan trimetoprim.

Sulfadiazin

·         Diabsorpsi cepat di saluran cerna

·         Kadar maksimum dalam darah setelah 3-6 jam.

·         Sukar larut dalam urin sehingga dapat timbul kristal uria. Harus banyak minum sehingga jumlah urin minimum 1200 ml  atau ditambah Natrium bikarbonat.

·         Untuk mencegah kristaluria dikombinasi dengan sulfamerazin dan sulfamezatin yang disebut trisulfapirimidin (trisulfa).

Sulfonaminda yang Sedikit Diabsorpsi

Sulfasalazin

·         Absorpsi di sal. cerna sangat lambat.

·         Digunakan utk terapi ulcerative colitis  (ringan-sedang) dan regional enteritis.

Sulfonamida untuk topikal

Sulfasetamid

·         Adalah turunan sulfanilamida

·         Larutan garamnya digunakan untuk infeksi mata

·         Ag-sulfadiazin

·         untuk mencegah infeksi luka bakar.

Sulfonamida kerja panjang

Sulfadoksin

·         Masa kerjanya 7-9 hari.

·         Digunakan untuk kombinasi dengan pirimetamin (sulfadoksin: pirimetamin=500 mg:25 mg) untuk anti malaria yang resisten terhadap klorokuin.

Faktor yg Mempengaruhi Metabolisme Obat

1. Faktor Genetik atau Keturunan

2. Perbedaan spesies dan galur

3. Perbedaan jenis kelamin

4. Perbedaan umur

5. Penghambatan enzim metabolisme

6. Induksi enzim metabolisme

7. Faktor lain-lain

1. Faktor Genetik atau Keturunan

·         Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah Obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan

·         Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik ikut berperan terhadap adanya perbedaan metabolisme Obat     

·         Cth: metabolisme INH, suatu Obat antituberkulosis, terutama melalui proses N-asetilasi

·         Studi terhadap kecepatan asetilasi INH menunjukkan bahwa ada perbedaan kemampuan asetilasi dari individu-individu

·         Orang Jepang & Eskimo merupakan asetilator cepat, sedang orang Eropa timur & Mesir adalah asetilator lambat

·         Waktu paro INH pd asetilator cpt 45-80¢; pd asetilator lbt 140- 200¢

·         Reaksi asetilasi mlbatkn p’pindahan ggs asetil & dikatalisis enzim N-asetil transferase.

·         setilator cepat memperoleh ensim N-asetil transferase yang jauh lebih besar dibanding asetilator lambat

·         Aktivitas antituberkulosis INH sangat tergantung pada kecepatan asetilasinya

·         Pada asetilator cepat, INH cepat diekskresikan dalam bentuk asetilisoniazid yang tidak aktif, sehingga Obat memperoleh masa kerja pendek dan membutuhkan dosis terapi yang lebih besar

·         Pada asetilator lambat, kemungkinan terjadi efek samping yang tidak dikehendaki, lebih besar, misalnya neuritis perifer

·         Hidralazin, prokainamid & dapson juga menunjukkan kecepatan asetilasi yang berbeda secara genetik

·         Faktor genetik juga berpengaruh terhadap kecepatan oksidasi dari fenitoin, fenilbutazon, dikumarol & nortriptilin

2. Perbedaan Spesies & Galur

·         Pada proses metabolisme Obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies & galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda

·         Tetapi kadang-kadang ada perbedaan cukup besar pada reaksi metabolisme

·         pengamatan pengaruh perbedaan spesies & galur terhadap metabolisme Obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi metabolik atau perbedaan kualitatif & pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif

·         Cth:

a.       Fenilasetat, pd manusia tkonjugasi dgn glisin & glutamin; sdg pd kelinci & tikus tkonjugasi dgn glisin saja

b.      Asam benzoat, pd bebek diekskresikan sbg asam orniturat; sdg pd anjing diekskresikan sbg asam hipurat

c.       Ametaminf;, pd manusia, kelinci & marmot m’alami deaminasi oksidatif; sdg pd tikus m’alami hidroksilasi aromatic d. Fenol, pd kucing tkonjugasi dgn sulfat; sdg pd babi tkonjugasi dgn asam glukuronat, krn kucing contains lbh sdkt enzim glukuronil transferase

d.      Fenitoin, pd manusia m’alami oksidasi aromatik m’hslk S(-)-parahidroksifenitoin, sdg pd anjing m’hslk R(+)-ortohidroksifenitoin

3. Perbedaan Jenis Kelamin

·         Pd bbrp spesies binatang mn’jukkan ada p’aruh jenis kelamin thd kcptn mtb O

·         Banyak O dmtbls dgn kcptn sama baik pd tikus betina maupun jantan

·         Tikus betina dewasa tnyata mmtbls bbrp O dgn kcptn lbh rdh dbndng tikus jantan

·         Cth: N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital & glukoronidasi o-aminofenol\

·         Hal ini mn’jukkan bhw selain pbedaan jenis kelamin, mtbm jg tgtg pd macam substrat

·         Studi efek hormon androgen, spt testosteron, pd sistem mikrosom hati

·         mn’jukkan bhw rangsangan enzi oksidasi pd tikus jantan tnyata bhubngan dgn aktivitas anabolik & tdk bhubngn dgn efek androgenik

·         Pd manusia baru sdkt yg diketahui ttg adanya p’aruh pbedaan jenis kelamin thdp proses mtb O

·         Cth: nikotin & asetosal dimetabolisis sec bbeda pd pria & wanita

4. Perbedaan Umur

·         Bayi dlm kandungan & bayi baru lahir, jml enzim-enzim mikrosom hati yg diperlukan utk memetabolisis O rltf msh sdkt shg sgt peka thd O

·         Cth p’aruh umur thd mtbm O:

·         Heksobarbital, bila diberikan pd tikus yg baru lahir dgn dosis 10 mg/kg BB, tikus ttdur selama lbh 6 jam; sdg p’berian dgn dosis sama pd tikus dws hnya mnyebabkan ttdur < 5 menit

·         Tolbutamid, pd bayi baru lhr memp waktu paro ± 40 jam; sdg pd org dws ± 8 jam. Hal ini

·         disebabkan kemampuan bayi utk mtblsm oksidatif msh rdh

·         Kloramfenikol bagi bayi baru lahir mnmbulkan sindrom bayi kelabu. Krn bayi contains enzim glukuronil transferase dlm jml rltf sdkt, shg kemampuan mmtbls klramfenikol rdh, akibatya tjadi penumpukan O pd jrgn & mnmbulkan efek yg tdk diinginkan

·         Bayi br lhr contain enzim glukuronil sdkt. Pberian salisilat, klrmfenikol, klorpromazin dpt mnmbulkan neonatal hyperbilirubinemia (kernichterus). Hal ini disebabkan tjadi kompetisi pdproses konjugasi antara bilirubin, suatu seny endogen hsl pmcahan hemoglobin, dgn O di atas, shg bilirubin yg tdk tmtbls tkumpul pd jrngn & mnmbulkan efek yg tdk diinginkan

5. Penghambatan Enzim Metabolisme

·         Kdg-kdg pberian tlbh dahulu or sec bsama-msama suatu seny yg dpt mghbt kerja enzim mtbm dpt :

1. ­ intensitas efek O

2. mp’pjng masa kerja O

3. kemungkinan jg ­ efek samping

4. ­ efek toksisitas

·         contoh :

Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida & fenilbutazon dpt mhbt enzim yg mmtbls tolbutamid & klorpopamid, shg ­ respons glikemi Dikumarol, kloramfenikol & isoniazid dpt mhbt enzim mtblm dr fenitoin, sulfonamida, sikloserin & para-amino salisilat, shg kadar O dlm serum drh ­& toksisitasnya ­ pula.

·         Fenilbutazon, sec stereoselektif dpt mhbt mtblm (s)-warfarin, shg ­ aktivitas antikoagulannya (hipoprotombonemi). Bila luka tjdi prdrhn yg Hebat

6. Induksi enzim metabolisme

·         Fenobarbital, dpr m’induksi enzim mikrosom shg mn’katkan mtblm warfarin & ¯ efek antikoagulannya. Oki, p’derita yg diobati dgn warfarin & akan diberi fenobarbital, dosis warfarin hrs disesuaikan (diperbesar)

·         Rokok contain polisiklik aromatik hidrokarbon, spt benzo(a)piren, yg dpt m’induksi enzim mikrosom, yi sitokrom P-450, shg ­ oksidasi dr bbrp O spt teofilin, fenasetin, pentazosin & propoksifen. Cth: waktu paro teofilin pd perokok 4,1 jam; pd tdk perokok 7,2 jam

·         Fenobarbital, dpt ­ kecep mtblm griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison, testosteron, bilirubin, asetaminofen & O kontrasepsi oral

·         Fenitoin, dpt ­ kcptn mtblm kortisol, nortriptilin, & O kontrasepsi oral

·         Fenilbutazon, dpt ­ kcptn mtblm aminopirin & kortisol Induksi enzim jg mp’aruhi toksisitas bbrp O krn dpt mn’katkan mtblm & pbtkn mtblt reaktif.

·         Cth: induksi enzim sitokrom P-450 oleh fenobarbital akan ­ oksidasi asetaminofen, shg pbtkn mtblt reaktif imidokuinon ­ & hepatotoksisitasnya mjadi lbh bsr.

7. Faktor lain-lain

·         Faktor lain yg dpt mp’aruhi mtblm O adalah :

1. Diet makanan

2. Keadaan kekurangan gizi

3. Gangguan keseimbangan hormon

4. Kehamilan

5. Pengikatan O oleh protein plasma

6. Distribusi O dlm jaringan

7. Keadaan patologis hati, msl kanker hati.