hormone seksual

ini tugas farmakologi kelompok teman, materinya menarik. tentang hormon seksual. sudah pernah dengar kan tentang hormon estrogen ??? yapz, itu salah satu hormon seksual yang terdapat pada perempuan. hormone ini berperan dalam siklus menstruasi perempuan... apa yang terjadi jika kita kekurangan atau kelebihan hormon ini ??? dan langkah.langkah untuk menyeimbangkan hormone ini ????

2.1             ESTROGEN

Estrogen merupakan hormone steroid yang diproduksi oleh ovarium, korteks adrebal, testis, dan plasenta pada masa kehamilan. Hormon ini mempunyai peranan penting pada wanita anatara lain dalam perkembangan tubuh, proses ovulasi, fertilisasi, implantasi, dan dapat mempengaruhi metabolisme lipid, karbohidrat, protein dan mineral, juga berperan penting dalam pertumbuhan tulang dan spermatogenesis.

2.1.1        Fisiologi dan Khasiat Farmakologi

Pertumbuhan. Estrogen sangat penting perannya pada perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuh yang karakteristik untuk wanita dewasa, al. fungsi seks sekunder. Efeknya langsung pada pertumbuhan dan perkembangan vagina, uterus dan tuba fallopi. Bersama hormone lain merangsang pertumbuhan duktuli, stroma dan akumulasi lemak kelenjar mammae.

Dengan mekanisme yang belum diketahui jelas, estrogen berperan pada pembentukan kontur tubuh, skelet dan tulang panjang pada masa pubertas dan di akhiri dengan fusi epifisis. Juga berperan pada pertumbuhan rambut aksila, pubis, pigmentasi areola mammae pada mjasa kehamilan trimester pertama. Perkembangan seksual wanita terutama dipengaruhi estrogen, sedangkan androgen perannya lebih kecil. Testosterone dan androstenedion ditemukan di vena ovarium, berperan pada perubahan masa pubertas anak perempuan, a.l dalam hal percepatan pertumbuhan, pertumbuhan rambut aksila dan pubis menjadi sempurna, timbulnya akne akibat pertumbuhan dan sekresi kelenjar sebasea.

Pada anak laki-laki, defisiensi estrogen tidak mempengaruhi usia pubertas, tetapi kecepatan pertumbuhannya berkurang, maturasi skelet dan penutupan epifilis lambat, sedangkan pertumbuhan linier terus berlangsung menjadi pria dewasa. Pada pria, defisiensi estrogen juga menyebabkan hipergonadotropisme, makroorkhidisme dan peningkatan jumlah testosterone. Beberapa individu mungkin mengalami gangguan metabolism lipid, karbohidrat dan fertilitas.

Regulasi nonendokrin siklus menstruasi. Siklus haid wanita diatur oleh system neuroendokrin hipotalamus-hipofisis-ovarium. Suatu osilator neuronal di hipotalamus secara periodic akan menginduksi pengeluaran gonadotropin-release-hormone (GnRH, hormone pemicu gonadotropin) lalu pembuluh portal hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan mensekresikan LH dan Folicle stimulating hormone (FSH) dari hipofisis anterior. Kedua hormone ini menyebabkan pertumbuhan dan pematangan folikel graaf ovarium, dan juga produksi estrogen dan progesterone. Bila kedua hormone terakhir ini kadarnya meningkat akan menghambat sekresi hormone hipotalamus dan hipofisis (reaksi umpan negative)

Karena sekresi GnRH berlangsung secara intermiten, maka sekresi LH dan FSH juga bersifat pulsatif, sesuai dengan pulsasi sekresi GnRH yang diatur sistim neuronal hipotalamus. Sekresi pulsatif ini penting untuk mempertahankan siklus haid yang normal karena pemberian inffus GnRH terus menerus  justru dapat menyebabkan sekresi LH dan FSH terhenti, produksi estradiol dan progesterone menurun hingga timbul amenorea. Secara neuroanatomi, penggerak (generator) neuronal yang mengatur sekresi pulsatif ini berada di nukeus hipotalamus, bagian otak yang paling banyak menandung neuron GnRH. Aktifitas generator ini tidak dipengaruhi oleh rangsang saraf eferen dan bagian otak lain. Sebelum pubertas generator GnRH tersebut tidak berfungsi, tidak ada sekresi gonadotropin sehingga tidak terjadi siklus haid. Belum diketahui bagaimana mekanisme yang dapat menyebabkan mulai berfungsinya generator pada masa pubertas.

Jumlah LH dalam satu pulsasi (tinggi amplitude sekresi LH) sangat ditentukan oleh efek estrogen dan progesterone, sedangkan frekuensinya ditentukan oleh progesterone.     Pada wanita masa reproduksi, kadar puncak di pertengahan siklus (midcycle) menyebabkan ruptur folikel dan ovulasi terjadi 1-2 hari kemudian. Jika tidak ada kehamilan beberapa hari kemudian korpus luteum tidak berfungsi, estrogen dan progesterone akan sangat menurun, terjadilah perdarahan steroid. Jadi fase luteal siklus hais berlangsung sekitar 14 hari sesuai dengan masa hidup korpus luteum. Bila kadar steroid sangat menurun, generator bekerja sedemikian rupa hingga gonadotropin mulai disekresikan lagi dan akan terjadi fase proliferasi sebagai awal siklus yang baru.

Meningkatnya LH pada fase luteal akan mempengaruhi frekuensi dan amplitude pulsasi sekresi. Progesteron secara langsung menurunkan frekuensi pulsasi aktivitas generator di hipotalamus dan  frekuensi sekresi LH juga menurun. Hormone ini juga mempunyai efek langsung pada pofisis untuk melawan efek inhibitor estrogen dan karenanya jumlah sekresi LH akan meningkat.

Efek Steroid Gonad Secara Siklik Pada Sistim Reproduksi. Selama fase folikuler ovarium atau fase proliferasi endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali endometrium dengan cara merangsang proliferasi dan diferensiasi: terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan endometrium bertambah dan terjadi perubahan karakteristik kelenjar dan pembuluh darah endometrium. Proses ini dan kelanjutan efek estrogen dan progesterone diduga sebagian besar diperantarai oleh peptide growth factors yang mengatur kerja steroid dan reseptornya di endometrium. Di endometrium dan jaringan lain, respons terhadap estrogen yang penting adalah induksi reseptor progesterone, yang menyebabkan sel-sel dapat memberikan respons terhadap hormone ini pada separuh fase kedua dari suatu siklus haid (fase luteal dan fase sekretoris). Pada fase ini, progesterone yang berasal dari korpus luteum kadarnya meningkat secara tajam dan estrogen juga terus meningkat. Progesterone akan membatasi efek peroliferatif estrogen terhadap endometrium dengan cara menstimulasi diferensiasi.

Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensias tuba, progesterone menghambat proses ini. Kontraktilitas otot tuba meningkat karena pengaruh estrogen dan menurun oleh progesterone dan ini akan mempengaruhi waktu transit ovum ke uterus. Jumlah dan komposisi cairan mucus serviks bertambah karena efek estrogen dan akan mempermudah penetrasi sperma, sedangkan progesteron efeknya berlwanan. Estrogen menyebabkan kontraksi myometrium secara ritmik dan progesterone akan menurunkannya. Semua efek ini penting dalam membahas mekanisme kerja kontrasepsi hormonal.

Efek Metabolik. Pada organ nonendokrin (tulang, endothelium vascular, hepar, SSP, jantung) terdapat reseptor estrogen (ER), karenanya banyak efek metaboliknya terjadi secara langsung pada reseptor yang bersangkutan.

Estrogen meningkatkan trigliserid dan menurunkan kolesterol total plasma meski ringan, yang lebih penting adalah meningkatkan HDL dan menurunkan LDL dan lipoprotein (a) [LP(a)]. Adanya efek yang menguntukngkan dalam rasio HDL atau LDL ini, dimanfaatkan pada estrogen replacement therapy (ERT) utuk wanita pascamenopause. Diduga efek ini merupakan efek langsung pada hepar karena di hepar terdapat ER, tetapi mungkin juga ada mekanisme lain. Estrogen menyebabkan sekresi kolesterol ke empedu bertambah dan sekresi asam empedu berkurang, sehingga terjadi peningkatan saturasi kolesterol di empedu. Hal ini memungkinkan timbulnya batu empedu pada beberapa wanita yang menggunakan estrogen.

Pengaruh estrogen saja terhadap kadar glukosa dan insulin puasa tidak mempunyai makna klinis. Dahulu akseptor kontrasepsi oral dengan dosis estrogen dan progestin lebih tinggi dari yang sekarang ada, dapat mengalami gangguan test toleransi glukosa, tetapi belum jelas apakah ini akibat komponen estrogen atau progestinnya.

Estrogen sedikit meningkatkan factor koagulasi VII dan XII, menurunkan factor antikoagulasi protein C, protein S, dan antitrombin III. Sistim fibrinolitik juga dipengaruhi. Beberapa studi pada wanita pengguna estrogen saja atau bersama progestin membuktikan kadar plasminogen meningkat dan daya gumpal trombosit menurun.

Penggunaan estrogen jangka panjang dihubungkan dengan berkurangnya renin plasma, angiotensin converting enzyme,  endothelium-1 dan ekspresi reseptor angiotensin-1. Pada dinding pembuluh darah dapat meningkatkan produksi NO yang terjadi dalam beberapa menit, dan induksi inducible nitric oxide synthase (iNos) dan produksi prostasiklin yang lebih lambat. Semua perubahan ini menyebabkan efek vasodilatasi estrogen juga menginduksi pertumbuhan sel endotel dan menghambat proliferasi sel otot polos vascular.

2.1.2        Reseptor dan Mekanisme Kerja

Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor, ER-α dan ER-β yang berasal dari gen berbeda dan berada di inti sel. ER-α terdapat banyak di saluran reproduksi wanita a.l uterus, vagina, ovarium dan juga di kelenjar mammae, hipotalamus, sel-sel endotel, dan otot polos vascular.ER-β letaknya menyebar terbanyak di prostat dan ovarium dan dalam jumlah lebih sedikit di paru, otak, dan pembuluh darah. Sekitar 40% sekuens asam amino kedua jenis reseptor ini identic serta mempunyai struktur domain yang umum dimiliki oleh jenis reseptor steroid lain. Fungsi biologic reseptor ini nampaknya berlainan dan dapat memberikan respon berlainan terhadap berbagai senyawa estrogenic misal: ER-α dan ER-β mengikat 17- β estradiol dengan kekuatan yang sama, sekitar 0,3 nM, sedangkan fitoestrogen genistein terikat ER-β dengan afinitas 5 kali lebih tinggi dari ikatannya pada ER-α.

Kedua ER merupakan ligand-activated transcription factors yang dapat mengikat atau menurunkan sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel melalui difusi pasif membrane plasma, hormone akan terikat ER di inti sel. ER yang semula merupakan monomer akan mengalami perubahan konformasi, terjadi dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan pengikatannya pada DNA meningkat. ER akan terikat estrogen response elements (EREs) digen target. Senyawa yang bersifat antagonis juga akan menyebabkan dimerisasi dan terikat DNA, tetapi konformasi ER terjadi disini berlainan dari reseptor yang diduduki oleh agonis.

2.1.3        Farmakokinetik

Beberapa jenis estrogen dapat diberikan oral, parenteral, transdermal ataupun topical. Karena sifat lipofiliknya absorbs peroral baik. Ester estradiol dapat memberikan IM, bervariasi mulai dari beberapa hari sekali sampai satu bulan sekali. Pemberian transdermal yang diganti setiap satu sampai dua kali seminggu umumnya berisi estradiol yang absorbsinya terjadi secara kontinu melalui kulit

Umumnya etinilestradiol, conjugated estrogen, ester estron, dietilstibestrol, diberikan oral. Estradiol oral, absorbs cepat dan lengkap, mengalami metabolism lintas pertama di hepar yang ekstensif, substitusi etinil pada atom C17 dapat menghambat proses tersebut. Preparat oral lain, conjugated equine estrogen (ester sulfat dari estron), equline, senyawa alami lain dihidrolisis oleh enzim diintestin bagian bawah hingga gugus sulfat terlepas dari estrogen diabsorbsi di intestine. Karena adanya perbedaan dalam metabolism menyebabkan perbedaan potensi estrogeniknya misalnya: etinilestradiol lebih potent dari conjugated estrogen. Beberapa jenis bahan makanan dan produk asal tanaman, misalnya kacang kedelai yang mengandung flavonoid genistein, dan kumestan mempunyai efek estrogenic, tetapi hal ini masih membutuhkan penelitian klinik.

Transdermal estradiol patch. Penglepasan hormone berlangsung lambat, kontinu, didistribusi sistemik, kadar dalam darah lebih constant daripada per oral. Cara pemberian ini juga tidak menyebabkan kadar tinggi dalam darah yang dapat mencapai sirkulasi portal, mungkin inilah yang menyebabkan efeknya pada profil lipid berbeda.

2.1.4        Indikasi

Sebagai kontrasepsi. Sebagai ERT atau HRT (hormone replacement therapy) pada wanita  pasca menopause membutuhkan ERT/HRT. Berkurangnya sekresi esterogen dari ovarium berlangsung kontinu sampai beberapa tahun setelah haid berhenti. Umumnya hal ini terjadi pada menopause primer (akibat usia lanjut), tetapi bila menopause terjadi akibat ovorektomi (menopause sekunder) maka menurunnya esterogen terjadi tiba-tiba. Menopause menyebabkan gejala dini antara lain rasa panas dimuka (gejala vasomotor, hot flushes), insomnia bahkan mungkin gelisah. Bila gejala ini hebat hingga mengganggu aktivitas sehari-hari, dapat diberi ERT. Penggunaan ERT dari awal menopause memang dapat mencegah gejala yang lebih serius antara lain gangguan klasifikasi tulang, osteoporosis yang beresiko terjadinya fraktur meski hanya dengan dengan trauma ringan. Tetapi penggunaan estrogen saja jangka lama (>5 tahun) beresiko timbulnya proliferasi endometrium. Karenanya diberikan bersama progestron atau progestin untuk mencegah proliferasi berlebihan pada mereka yang masih mempunyai uterus. Perlu diingat pengguaan ERT + progestin jangka waktu lebih dari 4-5 tahun dapat berisiko timbulnya kanker mammae.

Defisiensi estrogen akibat defisiensi fungsi hipofisis, hipotalamus, dan gonad, yang bukan disebabkan menopause, seperti pada sindroma Turner, akibat disgenesia ovarium dan dwarfism, akan menyebabkan gangguan pertumbuhan genital, kelenjar mammae, rambut pubis, dan aksila.

2.1.5        Sediaan dan Dosis

Estriol, tablet 1 dan 2 mg, masa-kerja singkat karena adanya ikatannya pada sel target singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat dieliminasi dari tubuh, dosis 2-4 tablet sehari; estradiol valerat tab 2 mg, dosis 1 tab sehari; 17-β estradiol patch 100 µg/hari; etinilestradiol tab 50 µg, masa kerja lebih panjang, dosis 1 a 2 tab sehari. Semua ini digunakan pada defisiensi estrogen, osteoporosis pascamenopause.

2.1.6        Efek Samping

Reaksi yang sering timbul, antara lain  gangguan siklus haid, mual atau bahkan muntah, rasa kembung, edema, berat badan bertambah. Yang lebih serius pusing, migren, kloasma terutama pada kulit muka, peningkatan tekanan darah, trombosis, proliferasi endometrium, atau varises. Estrogen dapat meningkatkan kadar globulin pengikat tiroid (thyroid binding globulin). Pasien dengan fungsi tiroid normal dapat mengkompensasi keadaan ini dengan bentuk lebih banyak hormon tiroid hingga kadar T3 dan T4 serum normal. Tetapi pasien dengan thyroid hormone replacement therapy bila menggunakan estrogen akan membutuhkan dosis tiroid lebih tinggi. Kadar tiroid bebas pada pasien ini harus dimonitor agar kadarnya berada dalam kisaran yang normal.

Penggunaan estrogen atau estrogen + progestin pernah dihubungkan dengan meningkatnya resiko kejadian infarkmiokard dan stroke, trombosis vena dan emboli paru. Bila timbul gejala atau ada suspek penyakit tersebut penggunaanya harus segera dihentikan.

Pada pasien yang pernah hipertrigliseridemia, estrogen dapat menyebabkan meningkatnya trigliserid dan menyebabkan pankreatitis.

2.1.7        Kontra Indikasi

Wanita hamil atau menyusui, gangguan fungsi hepar, riwayat trombosis atau emboli, hipertensi, penyakit jantung, perdarahan vagina yang belum jelas penyebabnya, adenoma mamma atau adanya tumor pada alat reproduksi.

2.1.8        Interaksi

Estradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim CYP3A4. Penggunaan bersama obat yang dapat merangsang isozim tersebut, misal fenobarbital, karbamazepin, rifampisin dapat mempercepar metabolisme sehingga dapat menurunkan efek terapinya atau mempengaruhi profil siklus haid yang normal. Inhibitor isozim 3A4, seperti eritromisin, klaritomisin, ketokonazol, itrakonazol, dan jus anggur (grapefruit juice) dapat meningkatkan kadar estrogen darah dan menyebabkan, timbulnya efek samping.

2.2             ANTIESTROGEN

1.      Klomifen

Klomifen, suatu trifeniletilen derivat 7α-alkila-mide estradiol, bersifat antagonis murni estrogen pada semua jaringan. Pada jaring klomifen terikat pada ligand-binding pocket dari ER α dan ER β, akan menghambat aktivitas P-glikoprotein, gene expression of aromatase, IGF-1 dan insulin receptor subtrate-1. Pada ER α klomifen meningkatkan degradasi proteolitik intraseluler sedangkan pada ER β berefek protektif terhadap degradasi. Pemberian klomifen sitrat oral akan segera diabsorpsi disaluran cerna, metabolismenya di hepar. Eliminasi utama melalui feses dan sedikitnya melalui urin. Masa paruhnya panjang, sekitar 5-7 hari karena ikatannya dengan protein plasma, adanya siklus enterohepatik dan akumulasinya di jaringan lemak.

Dosis untuk infertilitas wanita adalah 1-2 x 50 mg. Dimulai pada hari ke-5 perdarahan haid selama 5-7 hari.

Efek samping yang sering timbul pada penggunaan jangka panjang al. Vasomotor-flushes, kista ovarium, rasa kembung, mual, muntah, gangguan penglihatan. Sakit kepala juga pernah dilaporkan. Semua efek samping akan menghilang bila obat dihentikan. Pada pria pernah dilaporkan, gangguan tubuli semiferus, mual, sakit kepala, gangguan penglihatan; timbulnya piospermia dan perubahan rasio E2/T (estradiol/testosteron) juga pernah dilaporkan. Klomifen dikontradiksikan pada wanita hamil

2.      Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)

Dengan kemajuan diteknologi genetik telah memungkinkan pengembangan obat yang kerjanya unik, disatu organ sebagai agonis dan diorgan lain antagonis estrogen (bersifat tissue selective). Golongan ini dikenal sebagai selective estrogen receptor modulator (SERM). Sintesis senyawa ini bertujuan untuk mendapatkan efek estrogenik yang menguntungkan(misal pada tulang, otak, hepar selama penggunaannya sebagai terapi sulih hormon pada wanita pascamenopause) tanpa efek yang merugikan dijaringan lain seperti kelenjar mammae, endometrium atau efek poliferasi selnya minimal. Ada 2 generasi SERM yang penggunaannya telah disetujui FDA, yakni generasi-1; tamoksifen, toremifen; dan generasi-2; raloksifen.

3.      Tamoksifen

Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen yang berasal dari inti stilben seperti dietilstilbestrol. Tamoksifen berefek anti-estrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium. Pada wanita pascamenopause, dibandingkan placebo, preparat ini dapat mengurangi bone turnover dan bone loss, sedangkan data bahwa dapat mencegah fraktur masih kurang.

Tamoksifen mengantagonis estrogen di reseptor jaringan. Pada wanita premenopause yang sehat dapat menurunkan kadar prolaktin mungkin karena meniadakan efek hambatan estrogen terhadap prolaktin di hipofisis. Pada wanita dengan siklus anovulatoar, dapat meningkatkan LH plasma.

Efek samping al. hot-flushes, mual, trombosis pernah dilaporkan; karena berefek agonis estrogen di endometrium penggunaan jangka panjang tamoksifen dapat meningkatkan resiko kanker endometrium.

4.      Raloksifen

Raloksifen merupakan hormon nonsteroid, bekerja pada ER-α dan ER-β , sebagai agonis dan antagonis. Variasi efek ini diduga karena  adanya variasi reseptor estrogen dan jumlahnya berbeda di jaringan yang berbeda, misal ER-β lebih banyak dari pada ER-α di tulang, prostat, hipokampus. Bersifat agonis estrogen di tulang, lipid darah, endotel vaskular, diduga karena mempunyai ini  benzotiofen. Bersifat antagonis esterogen di jaringan uterus dan kelejar mammae karena adanya rantai samping.

2.3             PROGESTERON

2.3.1        Fisiologi dan Khasiat Farmakologi

SALURAN REPRODUKSI. Progesterone pada fase luteal akan mengendalikan efek proloferase estrogen pada endometrium dan terjadi fase sekretosis. Terjadinya penurunan hormone ini secara tiba-tiba pada akhir siklus haid, merupakan penyebab utama keluarnya pendarahan haid.

Hormone ini menyebabkan secret kelenjar endoserviks lebih kental dan lebih sedikit, hal ini dapat mempersulit penetrasi sperma. Kecuali itu pematangan epitel vagina akan berubah menjadi seperti pada kehamilan, dan keadaan ini dapat diketahui dengan pemeriksaan sitologi hapus vagina. Progesterone berperan penting untuk mempertahankan kehamilan, akan menekan terjadinya pendarahan haid dan kontraksi uterus. Kerenanya preparat progestin digunakan untuk threatened abortion, meski sebenarnya kegunaan terapi ini masih diragukan karena abortus spontan jarang ditemukan kadar progesteron yang rendah.

KELENJAR MAMMAE. Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid, progesterone dan estrogen menyebabkan proliferasi asini kelenjar mammae. Pada akhir masa kehamilan asini kelenjar terisi secret dan vaskularisasi bertambah, sesudah partus dimana estrogen dan progesterone sangat menurun, baru akan terjadi laktasi.

Pada fase folikuler aktivitas mitosis kelenjar berlangsung sangat lambat dan mencapai pncak pada fase luteal. Gambaran ini mencerminkan efek progesteron yang men-trrigger suatu fase mitosis di epitel kelenjar mammae. Meskipun efek ni hanya berlangsung sesaat, pemaparan progesterone terus-menerus secara cepat akan diikuti penghentian pertumbuhan sel-sel epitel. Keadaan ini berlawanan dengan di endometrium dimanaproliferasi terjadi paling besar pada fase folikuler karena kadar estrogen yang meningkat dan akan diantagonis oleh progesterone pada fase luteal.

SUSUNAN SALARAF PUSAT. Suhu tubuh wanita selamasuatu siklus haid akan meningkat 1^oF (0,56⁰C) pada pertengahan siklus (midcycle), hal ini dihubungkan dengan waktu dimana terjadi ovulasi. Kenaikan suhu ini disebabkan oleh efek progesteron dan berlangsung sampai terjadi pendarahan haid. Mekanisme timbulnya perubahan suhu ini belum diketahui jelas tetapi mungkin terjadi perubahan pada pusat pengatur suhu di hipotalamus.

Progesterone dapat menimbulkan rasa ngantuk, mungkin akibat efek depresan dan hypnosis pada SSP. Karenanya dapat dianjurkan pengunaannya pada malam hari sebelum tidur yang pada bebrapa wanita dapat membantu mudah tidur.

EFEK METABOLIK. Progesteron dapat meningkatkan insulin basal atau setelah makan kharbohidrat, tetapi tidak menyebabkan perubahan toleransi glukosa, kecuali penggunaanjangka panjang progestin yang paten (norgestrel). Hormone ini dapat merangsang aktivitas enzin lipoprotein lipase dan nampaknya menambah deposit lemak. Progesteron  dan analognya (MPA) dapt mentebabkan peningkatan LDL dan menurunan HDL (sedang) atau tidak ada perubahan. Efek derivate 19-nor-progestin terhadap lipid darah lebih jelas karena aktivitas androgeniknya; hasil studi prospektiyang besar menunjukan bawha MPA menurunkan HDL yang meningkat pada pengunaan conjugated estrogen sebagai HRT, tetapi tidak ada efek yang berarti pada penurunan LDL akibat estrogen. Progesteron juga mungkin dapat mengurangi efek aldosteron pada reabsorpsi Na ditubuli renalisdan menyebabkan peningkatan sekresi mineralortotikoid korteks adrenal

2.3.2        Mekanisme Kerja

Di dalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor tunggal (PR) yang memproduksi dua isofrom, PR-A dan PR-B. kedua isofrom PR ini mempunyai lignin-binding domain yang indentik, tidak berbeda seperti yang dimiliki isoform ER. Pada keadaan tanpa lignan, PR berada di inti dalam bentuk monomerik terikat inaktif dengan heat-shock protein (HSP-90, HSP-70 dan p59), apabila telah terikat progesteron HSP terlapas (berdisosiasi|) dan dan reseptor mengalami fosforilase dan kemudian membentuk dimer (homo- dan heterodimer) yang terikat pada selektivitar tinggi pada progesterone response element (PREs) pada gen target. Proses transkripsi oleh PR  terjadi melalui recruitment beberapa ko-aktivator. Kompleks reseptor-koaktivator ini selanjutnya berinteraksi  dengan beberapa protein spesifik yang mempunyai aktivitas asetilasi histon. Asetilasi histon menyebabkan remodeling kromatin dan menambah protein transkripsi al. RNA polymerase II ke promoter target. Antagonis progesterone juga akna menyebabkan dimerisasi reseptor dan pengikatan dengan DNA, tetapi konformasi antagonis-bound PR lain dengan antagonis-bound PR. Konformasi ini tidak akan menyebabkan transkripsi gen.

2.3.3        Farmakokinetik

Progesteron oral akan cepat mengalami metabolism lintas pertama di hepar, karenanya bioaviabilitas oralnya rendah dan lebih banyak digunakan IM (dalam larutan minyak) atau suppositoria vaginal atau diberikan bersama alat kontrasepsi dalam rahim atau intrauterine sevice (AKDR/IUD). Kecuali itu dibuat analog 17α-hidroksi progesterone seperti missal medroksi progesterone asetat (MPA) dan19-nonsteroid untuk digunakan oral. Progesteron micronized mengandung partiket kecil(<10 µm) dalam larutan minyak dikemas dalam kapsul gelatin, kadar plasma yang efektif dapat dicapai.

Derivate progestin , MPA dan magestrol asetat dapat diberikan oral, karena metabolisme hepar lebih sedikit dari progesterone alami, masa kerja lebih panjang, 7-24 jam karenanya cukup diberikan 1x sehari. Hidroksiprogesteron kaproat dan MPA diberikan IM. Ekskresi semua sediaan melalui urin.

2.3.4        Indikasi

Kontrasepsi, lihat subtopic kontrasepsi, wanita pasca menopause, kombinasi denga estrogen, lihat indikasi estrogen, abortus iminens/ancaman abortus; ancaman lahir premature; abortus habitualis; kanker endometrium; pendarahan fungsional endometrium.

Derivate progestin telah digunakan untuk terapi paliatif karsinoma endometrium yang telah berm

2.4             ANTIPROGESTIN

MIFEPRISTON. Mifepriston adalah derivate 19-nor-progestin noretindron yang mengandung substituisi dimetil-aminofenil pada posisi 11β, merupakan antagonis potent reseptor progesterone dan glukortikoid. Selain itu juga dikenal onapriston yang strukturnya mirip mifepriston tetapi mengandung substitusi metill lebih ke arah 13α. Preparat ini merupakan antagonis kompetitif progestin pada PR-A dan PR-B. Penggunaannya untuk terminasi kehamilan pada kehamilan fase awal, karena adanya hambatan pada PR di uterus, menyebabkan hancurnya desidua dan blastokist terlepat diikuti menurunnya produksi hCG. Hal ini menyebabkan sekresi progesterone menurun dan menambah hancurnya desidua. Menurunnya progesterone endogen dan blockade PR menyebabkan meningkatnya kadar prostaglandin di uterus dan hal ini akan mensitisasi miometrium untuk berkontraksi. Juga terjadi pelunakan serviks yang akan mempermudah keluarnya blastokist.

Pada pemberian oral cukup aktif dan bioavailabilitasnya tinggi dengan masa paruh 20-40 jam. Metabolism terutama di hepar, ekskresi terutama melalui feses.

Indikasi. FDA telah menyetujui penggunaan mifepriston bersama misoprostol untuk terminasi kehamilan dini (<= 49 hari dihitung dari awal haid yang terakhir) pada hamil ektopik. Abortus inkomplit atau pendarahan yang hebat, atau tindakan abortus dengan alas an medis. Hanya dianjurkan digunakan oleh dokter ahli kebidanan.

Efek samping yang berbahaya, meski jarang, pendarahan vaginal dapat berlangsung sampai 8-17 hari terkadang membutuhkan transfuse darah. Yang lebih sering: rasa sakit diabdomen, kram uterus, mual, muntah, dan diare

2.5             KONTRASEPSI ORAL

Kontrasepsi oral adalah kontrasepsi yang terbuat dari hormon sintetik dalam bentuk sediaan oral. Kontrasepsi oral merupakan kombinasi estrogen dan progestin sintetik atau hanya progestin. Estrogen berfungsi untuk menekan hormone FSH dan mencegah perkembangan folikel dominan. Estrogen juga menstabilisasi bagian dasar endometrium dan memperkuat kerja progestin. Sedangkan progestin berfungsi untuk menekan peningkatan LH sehingga mencegah ovulasi. Progestin juga menyebabkan penebalan mucus leher rahim dan atrofi endometrium.

Mekanisme Kerja Pil Kontrasepsi

Pil-pil kontrasepsi hormonal terdiri dari komponen estrogen dan progestin, atau salah satu dari komponen tersebut. Hormone steroid sintetik dalam metabolismenya sangat berbeda dari hormone steroid yang dikeluarkan oleh ovarium. Umumnya dapat dikatakan bahwa komponen estrogen dalam pil dengan jalan menekan sekresi FSH menghalangi maturasi folikel dan ovarium. Karena pengaruh estrogen dari ovarium tidak ada, tidak terdapat pengeluaran LH. Ditengah-tengah daur haid kurang terdapat FSH dan tidak ada peningkatan kada LH menyebabkan ovulasi terganggu. Pengaruh komponen progestin dalam pil kombinasi memperkuat khasiat estrogen untuk mencegah ovulasi, sehingga dalam 95-98% tidak terjadi ovulasi. Selanjutnya, estrogen dalam jumlah tinggi juga dapat mempercepat perjalanan ovum dan menyulitkan terjadinya implantasi dan endometrium dari ovum yang sudah dibuahi.

Selanjutnya progestin mempunyai efek sebagai berikut:

1.      Lendir serviks uteri menjadi lebih kental, sehingga menghalangi penetrasi spermatozoon untuk masuk dalam uterus.

2.      Kapasitasi spermatozoon yang perlu untuk memasuki ovum terganggu

3.      Beberapa progestin tertentu, mempunyai efek antiestrogenik terhadap endometrium, sehingga menyulitkan implantasi ovum yang telah dibuahi.

Ada beberapa jenis kontrasepsi oral yang masing-masing berbeda bain isi, dosis dan penggunaannya.

1.      Pil Kombinasi. Terdiri dari estrogen dan progestin. Pil kombinasi merupakan pil kontrasepsi yang  sampai saat ini dianggap paling efektif. Selain mencegah terjadinya ovulasi, pil juga mempunyai efek lain terhadap traktus genitalis, seperti menimbulkan perubahan-perubahan pada lendir serviks, sehingga menjadi kurang banyak dan kental, yang mengakibatkan sperma tidak dapat memasuki kavum uteri. Juga terjadi perubahan-perubahan pada motilitas tuba fallopi dan uterus. Pil kombinasi terdapat dalam beberapa bentuk, yaitu:

a.       Pil monofasis berisi kombinasi estrogen dan progestin dengan kandungan yang sama dalam setiap pil.

b.      Pil bifasis berisi kombinasi estrogen dan progestin dengan kandungan yang berbeda dalam setiap pil.

c.       Pil trifasis  terdiri dari tiga jenis tablet dengan perbandingan antar komponennya yang berbeda-beda, tergantung dari fase siklus. Dosis estrogen dalam ketiga fase adalah kurang lebih tetap, sedangkan dosis progestinnya ditingkatkan.

2.      Pil mini hanya berisi progestin. Pil mini mulai diminum pada hari haid pertama secara kontinu tanpa istirahat. Dosis agak rendah ini tidak selalu cukup untuk menghambat ovulasi melalui poros hipotalamus-hipofisis. Maka efeknya khusus berdasarkan pembentukan sumbat lendir kental di serviks. Lama kerjanya hanya 24 jam, sehingga untuk menjamin efektivitasnya penting sekali untuk ditelan setiap hari pada waktu yang sama, dengan kelonggaran 1-2 jam.

3.      Pil acne adalah pil kombinasi yang mengandung progestagen siproteron dengan efek antiandrogen. Hal ini berbeda dengan progestagen dalam pil lain yang memiliki efek androgen. Efek antiandrogen dari siproteron diperkuat oleh estrogen, maka efektif pada wanita dengan acne hebat yang tidak dapat dikendalikan dengan obat-obat biasa. Pil acne mengandung 35 mcg etinilestradiol dan termasuk pil ringan, maka hanya digunakan bila serentak terdapat indikasi acne dan kontrasepsi.

4.      Pil melatonin mengandung hormone alamiah dari epyfisis, yang berdaya antigonadotrop dan merintangi ovulasi. Pil ini khusus mengurangi sekresi LH, sedangkan produksi FSH praktis tidak dipengaruhi sehingga pemasakan folikel berlangsung terus, yang akhirnya akan diserap kembali.

5.      Morning after pil (MAP) MAP dapat digunakan sebagai cara kontrasepsi postcoital, yaitu guna menghindari kehamilan sesudah senggama “tanpa perlindungan”. Pil ini diminum pada pagi sesudahnya sebagai suatu kur singkat  dari beberapa hari. MAP yang teraman dan terpercaya adalah zat antiprogesteron mifepriston. Zat steroid ini menghambat ovulasi dan implantasi dari sel telur yang dibuahi dengan jalan memblok secara kompetitif reseptor progesterone. Namun sediaan denga zat ini tidak banyak digunakan sebagai MAP. Mifepriston kini digunakan dengan prostaglandin analog misoprostol untuk penghentian kehamilan.

Efek Samping

a.       Efek estrogen dapat berupa mual, muntah, mudah tersinggung, retensi air dan udema, nyeri buah dada dan kepala, peningkatan tekanan darah serta melasma.

b.      Efek progestin terdiri dari konstipasi, rasa letih, nyri kepala, reaksi kulit alergis dan melasma, varices dan kejang tungkai, juga depresi. Disamping itu juga zat ini dapat menyebabkan pendarahan-antara di minggu-minggu pertama, hipomenorroea dan amnorroea, libido berkurang dan gangguan pembuluh.

c.       Efek androgen dapat berupa acne, kulit dan rambut berlemak, bertambahnya nafsu makan dan berat badan, penurunan nafsu makan dan berat badan, penurunan kolestrol HDL dan meningkatkan LDL.

2.6             ANDROGEN

2.6.1        Faal dan Farmakodinamik

Fungsi androgen tergantung pada periode kehidupan laki-laki. Pada masa embrional (12-18 minggu) fungsinya ialah pembentukan fenotip laki-laki, pada masa neonatus (2 bulan) diduga fungsinya ialah organisasi penandaan susuna saraf pusat dalam hal tingkah laku (behavior) dan fungsi seksual laki-laki, pada pubertas fungsinya ialah mengubah anak laki-laki menjadi dewasa, baik dalam pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka dan otot maupun karakter seksnya.

Pada masa prapubertas, androgen dalam jumlah kecil yang disekresi oleh testis dan korteks adrenal cukup untuk mencegah sekresi gonadrotopin melalui mekanisme umpan balik. Pada saat pubertas terjadi penurunan sentivitas terhadap mekanisme umpan balik sehingga gonadotropin disekresi dalam jumlah yang cukup sehingga terjadi pembesaran testis. Bersamaan dengan fungsi anabolik androgen merangsang pertumbuhan badan sehingga pada anak laki-laki pada masa pubertas terlihat penambahan tinggi badan, perkembanga otot rangka dan tulang disertai penambahan berat badan pesat. Kulit bertambah teball disertai profilerasi glandula sebasea. Pada individu tertentu hal ini menimbulan akne. Lemak subkutan berkurang, dan mulai tumbuh rambut diketiak, tubuhdan ekstremitas. Pertumbuhan laring dan pita suara menimbulkan suara bernada rendah. Terjadi peningkatan eritropoesis sehingga hematrokit dan hemoglobin pada laki-laki dewasa lebih tinggi dari pada anak dan wanita. Pada akhirnya pertumbuhan longitudinal tubuh berakhir dengan penutupan epifisis tulang panjang.

Pada laki-laki, androgen diperlukan untuk mempertahankan fungsi testis, vesikkula seminalis, prostat, epididimis dan mempertahankan ciri kelamin sekunder serta kemampuan seksual. Androgen juga dibutuhkan untuk spermatogenesis serta pamatangan sperma dalam epididimis.

Pada laki-laki dewasa sampai usia 50 tahun terjadi perubahan bertahap, yang jelas adalah terjadinya penipisan rambut di pelipis dan puncak kepala. Dapat terjadi pembesaran bertahap prostat jinak pada pria yang disebabkan oleh konversi testosteron menjadi DHT oleh enzim α-reduktase II dalam sel prostat. Oleh karna itu terapi kanker prostat yang bermanifestasi adalah menurunkan kadar testosteron atau menghambat kerjanya.

Pada penuaan terjadi penurunan kadar plasma testosteron secara bertahap dan lambat dann kadar SHBG meningkat sehingga kadar testosteron bebas makin rendah. Sekresi FSH dan LH meningkatkan tetapi respons terhadap gonadotropin tersebut menurun.

Pada perempuan, androgen berfungsi merangsang pertumbuhan rambut pubis dan mungkin menimbulkan libido. Pada masa menopause androgen merupakan sumber estrogen terbesar. Efek farmakodinamik androgen mirip efek fisiologisnya. Dosis rendah mengakibatkan atrofi testis dan penurunan fungsi testis karena menghambat sekresi gonadrotropin, sehingga tidak diproduksi testosteron endogen. Dosis besar tidak menyebabkan  atrofi maupun penurunan fungsi testis, karena kadar testosteron eksogen cukup besar untuk menunjang kebutuhan testis meskipun sekresi gonadrotropin dan andogen endrogen dihambat.

Seperti juga efek lainnya, pemberian androgen yang ,melebihi kebutuhan fisiologis tidak akan menambah pertumbuhan otot melebihi pertumbuhan yang disebabkan oleh kadar normal androgen pada laki-laki. Pemberian androgen pada masa anak dan remaja merangsang penutupan epifese tulang secara prematur sehingga individu menjadi pendek. Pemberian androgen pada perempuan yang fungsi hormonalnya normal akan menimbulkan perubahan seperti yang terlihat pada anak laki-laki masa pubertas. Perubahan ini disebut dengan maskulinisasi (virilisasi). Karena testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menjadi 5-α-dihidroteststeron dan estradiol, maka efek androgen dapat tampak sebagai efek testosteron, dihidrotestosteron dan estradiol.

2.6.2        Mekanisme Kerja

Testosteron bebas dari plasma masuk ke sel target dengan cara difusi. Tergantung jaringan dan fungsi sel yang dimasukinya testosteron dapat bekerja langsung sebagai androgen melalui ikatan denagn reseptor androgen atau denagn berubah dahulu menjadi dehidrotestoteron (DHT) yang kemudian akan berikatan dengan respetor androgen yang sama tetapi dengan afinitas yang lebih tinggi.

Di prostat dan vesikula seminalis, 90% testosteron diubah oleh enzim 5-α-reduktase menjadi dehidrotestoteron (DHT)  yang lebih aktif berfungsi sebagai mediator intrasel hormon tersebut. DHT berikatan dengan sitoplasma 10x lebih kuat dibandingkan dengan testosteron dan kompleks DHT – reseptor lebih mudah menjadi bentuk aktif dan berikatan dengan DNA daripada kompleks  testosteron-reseptor. DHT berperan pada genitalia eksterna saat diferensiasi pada masa gestasi, maturasi pada pubertas, serta timbulnya penyakit prostat.

Testosteron atau DHT berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian kompleks steroid reseptor ini mengalami modifikasi dan translokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan tempat ikatan spesifik (spesific binding sites) padakromosom. Hal ini menyebabkan aktivitas RNA polimerase meningkat diikuti peningkatan sintesis RNA spesifik dan selanjutnya peningkatan sintesis protein. Modifikasi kompleks steroid-reseptor serta peningkatann sintesis asam nukleat dan protein spesifik tersebut sangat kompkeks. Keseluruhan mekanisme kerja androgen dengan perbedaan efek dalam berbagai jaringan baru dapat dijelaskan.

Ditemukan adanya mutasi reseptor androgen yang menjelaskan beberapa kelainan klinik. Sehubungan denga obat, masalahnya dapat timbul pada pengobatan kanker prostat yaitu bila kemungkinan terjadi perubahan dari androgen sensitif menjadi androgen insensitif sehingga pada tahap tertentu pengobatan menurunkan kadar atau anandrogen menjadi tidak bermanfaat lagi karena kandungan kembali berkembang dalam kondisi rendah androgen.

Usaha untuk memisahkan efek androgen dari efek anabolik androgen belum bberhasil,sebaiknya semua kerja hormon androgen yang dikenal sampai saat ini diperantarai satu reseptorprotein yang

2.6.3        Farmakokinetik

Testosteron dalam pelarut minyak yang dinaikan, diabsorbsi sangat cepat, segera dimetabolisme di hepar dan cepat diekskresi sehingga efeknya lemah. Testosteron per oral diabsorbsi secara cepat, tetapi efektifitasnya lemah lagi sebab hampir seluruhnya dimetabolisme di hepar sebagian mencapai sirkulasi sistemik.

Testosteron dalam bentuk ester bersifat yang polar dibandingkan bentuk bebasnya, semoga  dlam pelarut minyak suntikan intramuskular akan diabsorbsi lebih lammbat dan masa kerjanya lebih panjang.

Testosteron diinaktivasi terutama di hepar menjadi androstenedion, androsteron dan atiokolaplon. Alkilasi testosteron pada possisi 17 akan memperlambat metabolismenya di hepar serta memungkinkan pemberian per oral, tapi sediaan bbentuk alkil ini ternyat toksik terhadap hepar, sedangkan testosteron tidak hepatotoksik.

Pemberian preparat testosteron transdermal telah banyak dilakukan dalam upaya menghindari metabolisme lintas pertama testosteron. Zat kimia yang disebut eksipien digunakan untuk memungkinkan testosteron diabsorbsi melalui kulit dalam jumlah yang dapat diatur sehingga kadar dalam seru stabil sesuai kebutuhan.

Eksresi 90% melalui urin, 6% melalui tinja dalam bentuk asal, metabolik dan konjugat.  Hanya 30% dari 17-ketosteroid yang diekskresi melalui urin, antara lain androestrogen dan stikolanolon, berasal dari metabolisme steroiod testis, sebagian besar berasal dari metabolisme steroid adrenal. Ekskresi androgen sintetik dapat berupa bantuk asal atau metabolitnya.

2.6.4        Sediaan dan indikasi

Sediaan Androgen yang digunakan dalam klinik untuk efek androgennya dapat dilihat pada table(1) sedangkan untuk table (2) dapat dilihat sediaan yang dapat digunakan untuk efek anaboliknya dan disebut steroid anabolic. Perlu diingat bahwa upaya memisahkan efek anabolic dari efek androgen ternyata tidak berhasil pada manusia. Efek samping androgenic ternyata tetap menyertai efek anabolic yang dituju.

Testosteron bentuk ester  merupakan sediaan pilihan untuk kedua indikasi tersebut. Penggunaan alkil androgen hanya untuk edema angioneurotik herediter atau terapi jangka pendek pada penyakit berat karena preparat ini hepatotoksik. Alkil androgen yang penggunaannya mudah tersebut (per oral) popular digunaka oleh atlet yang ingin menambah massa otot atau prestasinya, sesuatu yang secara ilmiah tak terbukti manfaatnya tetapi terbukti efek samping hepatotoksiknya yangs erring fatal setelah waktu tertentu.

Table 1. Sediaan Androgen

Nama Sediaan	Kimia	Cara Pemberian	Pemakaian Klinis	Dosis
Testosteron		IM		10-50 mg/3x seminggu
Testosteron propionat	ester	IM	Karsinoma Payudara	10-25 mg/2-3xseminggu
Testosteron sipionat	ester	IM	-hipogonadisme prepubertas dan hipogonadisme usia dewasa -karsinoma payudara	100-200 mg/tiap 2-4 minggu 200-400 mg/tiap 2-4 mingggu
Testosteron enantat	ester	IM	Stimulasi pubertas/pertumbuhan pada kasus spesifik	individualisasi
Metilestosteron	17 alkil	Oral, bukal	-hipogonadisme usia dewasa anabolic -karsinoma payudara metastatik	10-50 mg/hari. Individualisasi 200mg/hari
Fluoksimesteron	17 alkil	oral	-hipogonadisme usia dewasa -anabolik - karsinoma payudara metastatik	10-20 mg/hari Individualisasi 10-30mg/hari
Danazol	17 alkil	oral	-endometriosis -mama fibrosistik -edema angioneurotik herediter	Tergantung berat penyakit dan respons individual 200-800 mg/hari selam 3-9 bulan 100-400 mg/hari Awal; 400-600 mg/hari lalu turun serendah mungkin yang masih efektif

Table 2. Sediaan Steroid Anabolik

Nama Sediaan	Kimia	Cara Pemberian	Rasio Aktivitas androgen: anabolik	Pemakaian klinis selain anabolik	Dosis
Etilestrenol	17 alkil	Oral	1:4 sampai 1:8		4-8 mg/hari
Metandrostenolon	17 alkil	Oral	1:3	osteoporosis	2,5-5 mg/hari
Oksandrolon	17 alkil	Oral
Oksimetolon	17 alkil	Oral	1:3	anemia	1-5 mg/kgBB/hari
Stanozolol	17 alkil	Oral	1:3 sampai 1:6		6 mg/hari
Nandrolon fenopropionat	17 alkil	injeksi	1:3 sampai 1:6	Karsinoma payudara	50-100 mg/minggu
Nandrolon dekanoat		injeksi	2:5 sampai 1:4
Metandriol	17 alkil	injeksi			50-100 mg/tiap 3-4 minggu Lar air 10-40 mg/hari Lar minyak 50-10 mg/1-2x seminggu
Fluoksimesteron	17 alkil	injeksi		anemia	Dewasa 4-10 mg/hari Anak 24-10 mg/hari Anemia 0,4-1 mg/kg/hari
Metilestosteron	17 alkil	oral	10-20 mg/hari		10-20 mg/har
Testolakton	Tidak mengandung 17 alkil	oral		Karsinoma payudara	4x250 mg/sehari

TERAPI SUBTITUSI

Indikasi utama androgen ialah sebagai terapi pengganti pada defisiensi androgen yaitu pada hipogonadisme dan hipopituitarisme. Hasil terapi subtitusi yang paling baik didapat dengan pemberian sediaan transdermal atau suatu IM. Monitoring manfaat dan efek samping berbeda pada umur yang berbeda, remaja dan lanjut usia memerlukan perhatian khusus.

Dosis yang diperlukan per hari paling sedikit setara dengan 10mg testosterone, ini bisa didapat misalnya dengan pemberian testosteron propiona 25mg tiga kali seminggu. Bentuk ester kerja panjang sipionat atau enantat dapat diberikan tiap 2 minggu sebesar 200mg. terapi jangka panjang dengan dosis di atas biasanya dapat mencapai efek maskulinisasi. Pasien dengan pubertas terlambat harus diperiksa lebih dulu fingsi hipofisis digonadnya. Induksi pubertas pada kasus ini dapat dilakukan dengan lama pengobatan 4-6 bulan, lama berhenti 4-6 bulan juga untuk melihat kemungkinan terjadinya pembesaran testis dan pertumbuhan spontan.

EFEK ANABOLIK

Pada hipogonadisme pemberian testosterone menyebabkan imbangan nitrogen positif, retensi natrium,kalium, klorida dan penambahan berat badan. Sebaliknya, pada keadaan tanpa hipogonadisme, imbangan nitrogen positif ini hanya bertahan tidak lebih dari 1-2 bulan. Karena pemberian androgen pada hipogonadisme menyebabkan pembesaran otot dan penambahan berat badan, maka timbul anggapan bahwa pemberian androgen dalam dosis farmakologis pada orang normal akan membesarkan otot dan berat badan lebih dari normal. Hal ini tidak pernah berhasil dibuktikan. Beberapa sediaan androgen dibuat dengan tujuan mendapatkan sifat anaboliknya dengan sesedikit mungkin sifat androgenic. Sampai sekarang tidak ada sediaan hormone anabolic yang tidak bersifat androgenic, sebab kedua efek tersebut merupakan kerja hormone melalui reseptor yang sama tetapi di jaringan yang berbeda. Semua hormone anabolic dapat dipakai untuk terapi subtitusi androgen dan semua dapat menimbulkan maskulinisasi bila dosis dan lama pengobatan cukup.

Efek anabolic hormon androgen sangat bergantung pada keadaan gizi yang adekuat dan keadaan umum seseorang. Belum ada bukti manfaat penggunaan androgen sebagai anabolik pada keadaan berikut: gizi kurang, orang tua luka, pasien lemah sedang/setelah sakit berat misalnya luka bakar, infeksi, obat sitostatik, operasi. Perbaikan yang dirasakan pada keadaan tersebut diduga terutama berhubungan dengan meningkatnya nafsu makan yang akan terjadi pada kasus tertentu.

Testosterone sebagai anabolik bermanfaat hanya pada pasien acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) yaitu untuk mengatasi muscle wasting karena pasien AIDS juga menderita hipogonadisme. Massa otot dan kekuatannya yang dapat diperbaiki dengan testosterone serum yang meningkat.

Penggunaan androgen oleh olahragawan dengan tujuan mempertinggi prestasi ialah suatu penyalahgunaan obat (drug abuse). Kenyataan bahwa androgen yang disalahgunakan cukup sering didapatkan dari dokter mencerminakan ketidaktahuan bahaya penyalahgunaan androgen yang dapat muncul segera tetapi juga dapat muncul setelah penggunaan lama.

ANEMIA REFRAKTER

Testosteron merangsang pembentukan eritropoetinn, sifat ini juga dimiliki oleh sediaan androgenic lainnya, karena itu androgen dpakai untuk pengobatan anemia refrakter. Kegunaannya pada anemia dapat dicoba pada kasus tertentu dalam waktu terbatas. Meskipun hanya kira-kira ½ nya yang member respon terhadap androgen, penggunaannya dapat dibenarkan sebab tanpa obat prognosis anemia refrakter sangat buruk. Hasil yang relative cukup baik kadang-kadang terlihat pada anemia karena kegagalan sumsum tulang (anemia aplastik). Saat ini androgen tidak dipakai secara rutin sebab hubungan antara respons dan terapi belum jelas mengingat anemia aplastik dapat beremisi spontan. Pada anemia karena gagal ginjal, pemberian androgen sebaiknya dihentikan setelah 3 bulan, ada atau tidak ada efeknya.

EDEMA ANGIONEUROTIK HEREDITER

Steroid 17-α-alkil efektif untuk pengobatan edema angioneurotik herediter. Efektivitasnya dalam hal ini sama  utnuk perempuan dan laki-laki. Steroid 17-α-alkil menyebabkan peningkatan kadar plasma glikoprotein yang disintesis di hepar, termasuk beberapa factor pembekuan dan inhibitor komponen. Edema angioneurotik herediter disebabkan oleh aktivasi komplemen karena kurangnya jumlah atau aktivitas inhibitor. Efetivitas androgen oral pada penyakit ini didasarkan atas efek samping steroid 17-α-alkil terhadap fungsi hepar.steroid bersifat androgen lemah misalnya Danazol tidak kalah manfaatnya disbanding androgen kuat.

KARSINOMA PAYUDARA/MAMAE

Androgen digunakan untuk terapi paliatif karsinoma mamae -----tastasis pada perempuan. Kemungkinan kerjanya melalui sifat antiestrogen. Testosterone paling efektif, makin rendah efek androgenic suatu sediaan makin rendah efektivitasnya terhadap Ca mamae. Dosis yang diperlukan untuk mencapai remisi jauh lebih besar daripada dosis yang dipakai pada terapi subtitusi sehingga virilisasi selalu terjadi. Sediaan dengan massa kerja singkat misalnya testosteron dan fluksimesteron propionate, metal testosteron dan fluksimesteron lebih disukai, sebabbila timbul hiperkalsemia, efeknya tidak akan bertahan lama. Remisi lebih sering tercapai dengan kemoterapi sehingga kegunaan androgen untuk karsinoma mamae bukan merupakan obat terpilih. Pada karsinoma mamae laki0laki, bahkan androgen merupakan kontraindikasi.

OSTEOPOROSIS

Androgen hanya bermanfaat untuk osteoporosis yang disebabkan oleh defisiensi androgen. Kegunaannya pada osteoporosis jenis lain belum terbukti. Pada perempuan kegunaannya dikalahkan oleh estrogen sebab androgen tidak terbukti lebih bermanfaat daripada estrogen, sedangkan efek samping maskulinisasi mengganggu.

INFERTILITAS

Pada infertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan gonadotropin untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenesis.Testosteron digunakan untuk terapi infertilitas yang disebabkan oleh oligosperma idiopatik. Sediaan depot (testosterone enantat atau sipionat 200mg) disuntikkan IM sekali smeinggu selama 12-20 minggu. Pada penggunaan testosterone dosis tinggi jangka panjang, setelah testosterone dihentikkan kadang-kadang terjadi rebound spermatogenesis keberhasilan bervariasi terapi ini ialah: (1) masa terapi panjang dan hasilnya baru terlihat 3-4 bulan setelah terapi dihentikan; (2) perbaikan produksi sperma hanya bertahan selama 2-3 bulan; dan (3) ada kemungkinan terjadi depresi spermatogenesis yang memungkinkan terjadi depresi spermatogenesis yang menetap.

Karena resiko diatas dan hasik yang tidak pasti cara ini hanya dipakai pada kasus oligospermia idiopatik berat yang tidak berhasil diobati dengan obat lain. Pasien harus tahu risiko yang dihadapi

KELAINAN GINEKOLOGIS

Androgen dahulu digunakan untuk kelainan ginekologis misalnya perdarahan uterus, dismenore dan menopause, tetapi saat ini pilihan jatuh pada estrogen, dan/atau progestin. Androgen tiddak dianjurkan untuk menghentikan perdarahan uterus yang disebabkan oleh pemberian estrogen.

Pemberian androgen pada perempuan mati haid untuk mengembalikan libido tidak menunjukkan efektivitas yang nyata. Di samping itu efek maskulinisasi pada perempuan yang sensitive membatasi kegunaannya.

Penggunaan androgen jangka panjang pada pasien geriatric tidak rasional dan merupakan pemborosan dana. Penggunaan pada bati premature atau baru lahir tidak dianjurkan sebab tidak ada bukti efektivitas dan keamanannya. Penggunaan pada laki-laki lanjut usia yang mengalami keluhan mungkin dapat meningkatkan massa otot rangka dan kekuatannya serta densitas mineral tulang. Tetapi risiko pengaruhnya terhadap pembesaran prostat dan kegunaan tidak dapat dibantah saat ini.

2.6.5        Efek Samping

Maskulinisasi

Pada perempuan, semua sediaan androgen berefek maskulinisasi. Gejala dini ilah pertumbuhan kumis, akne, merendahnya nada suara. Gangguan menstruasiakan terjadi bila sekresi ganodotropin terhambat. Gejala-gejala ini dapat hilang bila penggunaan androgen segera dihentikan. Setelah pengobatan jangka lama, misalnya pada karsinoma payudara, efek samping ini irreversible. Efek maskulinisasi lebih kecil dengan sediaan anabolic atau sediaan androgen lemah. Androgen dikontraindikasikan pada kehamilan berdasarkan kemungkinan efek maskulinisasi janini perempuan.

FEMINISASI

Efek samping ginekomastia cenderung terjadi pada laki-laki, teritama yang ada gangguan hepar. Hal ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi androgen menjadi estrogen, sebab pemberian esters testosterone meningkatkan kadar estrogen plasma pada laki-laki. Diketahui bahwa enzim aromatase lebih aktif pada anak daripada dewasa, sedangkan pada gangguan hepar metabolism androgen ke perifer dan mengalami aromatisasi. Efek samping ini tidak terjadi pada penggunaan steroid yang direduksi pada posisi 5-α- misalnya oksandrolon.

PENGHAMBATAN SPERMATOGENESIS

Androgen diperlukan untuk spermatogenesis, tetapi penggunaan androgen dosis rendah jangka panjang justru dapat menghambat spermatogenesis. Androgen dosis tersebut cukup untuk menghambat sekresi LH, FLH dan testosterone endogen sehingga kadar testosterone did alam testis tidak cukup untuk berlangsungnya spermatogenesis normal. Hal ini terjadi karena aromatisasi testosterone menjadi estrogen, penghambat kuat sekresi gonadotropin.

Androgen dosis tinggi juga menghambat sekresi testosteron endogen, tetapi kadar plasma yang dicapai jauh di atas normal(dengan segala konsekuensi efek sampingnya), jadi kadar testosterone dalam testis cukup untuk spermatogenesis.

HIPERPLASIA PROSTAT

Pada laki-laki usia lanjut, androgen dapat merangsang pembesaran prostat karena hyperplasia; hal ini menyebabkaan obstruksi. Juga kemungkinan munculnya kanker prostat yang mungkin tadinya tidak terdeteksi. Karena itu perlu perhatian khusus bila digunakan pada laki-laki usia lanjut.

GANGGUAN PERTUMBUHAN

Hati-hati memberikan androgen pada anak prapubertas, sebab dapat terjadi pubertas prekoks. Jangan memberikan anabolic steroid untuk merangsang pertumbuhan anak yang meskipun berbadan kecil tetap normal dan sehat. Pemberian untuk gangguan pertumbuhan tertentu harus dilakukan oleh ahli hormone anak karena biasanya bukan hanya androgen yang diperlukan. Androgen mempercepat penutupan epifis sehingga mungkin anak tidak akan mencapai tinggi badan yang seharusnya. Beratnya efek samping ini tegantung daru usia tulang, obat yang dipakai, dosis dan lama terapi. Efek samping ini dapat bertahan ±6 bulan meskipun pemberian androgen telah dihentikan.

Pada laki-laki dengan hipogonadisme, terapi androgen pada awalnya dapat menimbulkan pripismus, efek samping ini akan hilang walaupun terapi diteruskan.

EDEMA

Pada dosis terapi untuk hipogonadisme retensi cairan biasanya tidak sampai menimbulkan edema. Pemberian androgen dosis besar misalnya pada pengobatan neoplasma menimbulkan edema yang disebabkan oleh retensi air dan elektrolit.  Hal ini harus dipertimbangkan sewaktu memberikan androgen pada pasien gagal jantung, penyakit ginjal, sirosis hepatis dan hipoprotenemia.

IKTERUS

Metiltestosteron merupakan androgen yang pertama diketahui dapat menimbulkan hepatitis kolestatik.ikterus jarang terjadi dan reversible bila obat dihentikan. Bila timbul ikterus hal itu disebabkan statis empedu dalam kapiler bilier tanpa kerusakan sel. Kemudian diketahui bahwa keadaan ini ditimbulkan oleh 17-α-alkil steroid. Testosteron dan ester testosterone tidak menimbulkan efek samping ini, karena itu ester testosterone lebih sering digunakan dalam klinik. Efek samping ikterus berhubungan dengan dosis dan muncul 2-5 bulan setelah mulai terapi. Keran itu steroid 17-α-alkil dipakai hanya untuk jangka pendek 3-4 minggu, disusul masa istirahat yang sama lamanya.

Obat ini sebaiknya tidak diberikan pada pasien penyakit hati, kalaupun terpaksa, harus disertai perhatian khusus.pemberian steroid derivat 17-α-alkil memperbesar kemungkinana timbulnya keganasan hepatoseluler dan endothelial terutama pada penggunaan dosis besar jangka panjang, misalnya pada terap anemia refrakter.

HIPERKALSEMIA

Hiperkalsemia dapat timbul pada perempuan pasien karsinoma payudara yang diobati dengan androgen. Pada keadaan ini terapi androgen ahrus dihentikan dan diberi cairan yang cukup (hidrasi) serta diberi pengobatan terhadap hiperkalsemia.

2.6.6        Interaksi Obat

17-α-alkil androgen meningkatkan efek anti-koagulan oral (kumarin dan indandion) sehingga perlu penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah terjadinya perdarahan. Metandrostenolon menurunkan metabolism oksifenbutason sehingga efeknya menjadi lebih panjang, lebih kuat dan sulit diduga. Karena itu dianjurkan untuk tidak memakai kedua obat ini bersamaan. Metandrostenolon juga meningkatkan efektivitas dan efek toksik kortikosteroid. Anabolic steroid dapat menurunkan kadar gula darah pasien diabetes mellitus sehingga kebutuhan akan obat antidiabetik menurun. Lagi pula anabolic steroid menghambat metabolism antidiabetik oral.

Androgen menurunkan tiroksin binding globulin(TBG) plasma, sedangkan kadar tiroid hormone bebas (T₃ & T₄) tetap normal.

2.7             ANTIANDROGEN

Antiandrogen ialah zat-zat yang mnghambat sintesis,sekresi atau kerja androgen. Tujuan penelitian tentang obat yang bersifat antiandrogen pertama – tama ialah utuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain yang berhubungan dengan kadar testosterone yang berlebihan baik pada laki-kaki maupun perempuan dan anak-anak.

Estrogen merupakan antiandrogen alami . Efek estrogen pada jaringan target berlawanan dengan efek androgen . Selain itu estrogen juga merupakan penghambat kuat sekresi gonadotropin sehingga secara sekunder menghambat sekresi testosterone .

Progesteron merupakan antiandrogen lemah . Beberapa derivate progesterone dengan gugus 1,2-α-metilene misalnya siproteron asetat merupakan antiandrogen paling kuat . Siproteron asetat juga memiliki sifat progestogenik dan menghambat sekresi gonadotropin . Obat ini merupakan penghambat kompetitif androgen di samping menghambat produksi testosterone . Pemberian 200 mg siproteron asetat selama 10 – 14 hari pada laki-laki menurunkan libido yang berlebihan. Efeknya terhadap libido ini menyebabkan siproteron asetat tidak mungkin di gunakan sebagai kontrasepsi laki-laki. Selain itu hasil penelitian menunjukan bahwa efektifitas siproteron sebagai kontrasepsi laki-laki tidak konsisten. Efek lainnya yang mengganggu adalah ginekomastia. Siproteron efektif untuk terapi pubertas prekoks , tetapi ternyata efek sampingnya berat yaitu menghambat efek anabolik androgen dan pertubuhan anak. Siproteron juga efektif untuk hirsutisme berat dikombinasikan dengan estrogen.

Flutamit ialah suatu anti androgen yang buan steroid sehingga tidak memperlihatkan aktifitas hormon. Kerjanya mungkin melalui perubahan in vivo menjadi 2 -hidroksifluramit dan mengakibatkan regresi organ-organ yang di penuhi testosterone misalnya prostat dan vesukula seminalis. Karena mekanisme umpan-balik testosterone dipengaruhi maka terjadi peningkatan LH dan testosterone plasma. Kenaikan testosterone plasma ini dapat menjadi pembatas efek flutamid yang berlebihan. Oleh karena itu flutamid paling bermanfaat untuk menghambat androgen adrenal pasien yang mendapat GnRH terus menerus, atau pada wanita(produksi LH nya tidak di control oleh androgen).

Finasterid ialah sediaan penghambat kompetitif enzim 5-α-reduptase tipe 2 yang aktif secara oral. Duta sterid menghambat tipe 1 dan 2. Kedua obat ini menurunkan kadar DHT plasma da prostat tanpa peningkatan LH atau testosterone dan di indikasikan untuk hyperplasia prostat jinak. Efek sampingnya impotensi tanpa di ketahui mekanismenya. Finasterid juga bermanfaat untuk hirsutisme wanita dan male pattern baldness pada pria.

Beberapa obat misalnyaspinorolakton dan simetidin memperlihatkan efek antiandrogen sebagai efek sampingnya, tetapi sekarang telah terbukti bahwa spironolakton dapat digunakan pada wanita dengan hirsutisme dengan efek samping haid yang ireguler.