Ruangan Produksi Steril

Makalah teknologi dan formulasi sediaan steril........

BAB II

I S I

RUANGAN PRODUKSI STERIL

Ruangan produksi steril adalah tempat yang disiapkan secara khusus dari bahan-bahan dan tata bentuk yang harus sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Ruangan ini dipersiapkan untuk produksi obat steril, sehingga harus mempunyai syarat khusus. Obat atau bahan obat yang akan diproduksi harus mempunyai kepastian bahwa obat tidak terkontaminasi (pure).

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikn kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus  dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran-silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan , sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.

Menurut CPOB, ruangan steril dikategorikan ruang kelas I dan II atau sering disebut white area, yang harus memenuhi syarat jumlah partikel dan mikroba. Kelas I sebenarnya berada dalam ruangan kelas II, tetapi ruang kelas I memiliki alat LAF (Laminar Air Flow), yaitu alat yang menjamin ruangan dalam kondisi steril dan bias dipakai untuk pembuatan secara aseptik.

Sebaliknya, ruangan produksi steril harus memenuhi syarat sebagai berikut :

·         Bebas mikroorganisme aktif

·         Untuk mendapatkannya, udara yang ada di dalam ruangan disaring dengan HEPA filter agar mendapatkan udara yang bebas mikroorganisme dan partikel.

·         Ada batasan kontaminasi dengan partikel

·         Tekanan positif, yakni tekanan udara di dalam ruangan lebih besar daripada udara di luar, sehingga udara di dalam mengalir ke luar (udara di luar yang lebih kotor tidak dapat masuk ke dalam ruangan yang lebih bersih)

·         Minimal terbagi atas tiga area, yaitu area kotor (black area), intermediate area (grey area), dan area bersih (white area)

Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari ketidakteraturan. Tata letak ruang dalam area produksi yang harus dipenuhi antara lain :

1.      Untuk pengolahan produk yang mengandung bahan yang menimbulkan sensitisasi tinggi, disediakan fasilitas tersendiri untuk masing-masing produk. Udara yang dikeluarkan dari fasilitas itu dilewatkan atau melalui suatu sistem yang sesuai sebelum dilepaskan ke atmosfer.

2.      Luas area kerja produksi minimal 2 kali luas yang diperlukan untuk penempatan peralatan (termasuk wadah yang diperlukan untuk suatu kegiatan) ditambah luas area untuk keperluan pembersihan dan perawatan mesin oleh operator produksi dan/atau teknisi.

3.      Permukaan lantai, dinding, langit-langit dan pintu hendaklah :

·         Kedap air

·         Tidak terdapat sambungan untuk mengurangi pelepasan atau pengumpulan partikel.

·         Tidak merupakan media pertumbuhan mikroba.

·         Mudah dibersihkan, serta tahan terhadap proses pembersihan, bahan pembersih dan disinfektan yang digunakan berulangkali dengan memperhatikan faktor kepadatan, porositas, tekstur, dan sifat elektrostatis

Area produksi hendaknya memperhatikan beberapa hal, antara lain :

1.      Untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius  akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-container hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (missal penisilin). Produk hormone seks, produk sitotoksik, produk tertentu dengan bahna aktif berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup ) dan produk non-obat hendaklah diprodukdsi di bangunan terpisah.

2.      Pembuatan produk yang diklasifikasikan sebagai racun seperti pestisida dan herbisida tidak boleh dilakukan disarana produksi obat

3.      Tata-letak ruangan produksi sebaiknya dirancang  sedemikian rupa untuk :

• Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang di persyaratkan.
• Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan  dan
• Memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang efektif.

4.      Luas area  kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko  terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil resiko terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan.

5.      Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka. Tidak melepaskan praktikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.

6.      Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. Sudut antara dinding  dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.

7.      Pipa, fiting lampu, titik fentilasi dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang sedemikian rupa untuk menghindari terbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan. Untuk kepentingan perawatan sedapat mungkin instalasi sarana penujang seperti ini hendaklah dapat di jangkau dari luar area pengolahan.

8.      Pipa yang terpasang didalam ruangan tidak boleh menempel diding tetapi digantung dengan menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk memudahkan pembersihan menyeluruh.

9.      Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam hendaklah  dihindari. Apabila tidak terhindarkan, maka prosedur dan jadwal pembersihan instalasi tersebut hendaklah dibuat dan di ikuti.

10.  Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk.

11.  Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak  control serta ventilasi yang baik maupun mencegah aliran balik sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan disinfeksi.

12.  Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan mengunakan sistem pengendalian udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendalian kelembaban udara sesuai  kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan  dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik. Area produksi hendaklah dipantau secara teratur baik selama ada maupun tidak ada kegiatan produksi untuk memastikan pemenuhan terhadap spesifikasi yang dirancang sebelumnya.

13.  Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu misalnya pada saat pengambilan sempel, penimbangan bahan /produk, pencampuran dan pengolahan bahan atau produk pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran silang dan memudahkan pembersihan.

14.  Tata letak  ruang area pengemasan dirancang khusus untuk mencegah campur baur atau pencemaran silang.

15.  Area produksi hendaklah mendapat penerangan yang memadai, terutama penerangan di mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan.

16.  Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan resiko terhadap produksi obat.

17.  Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar, separti pintu bahaya kebakaran, hendaklah ditutup rapat. pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat  digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu dalam area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.

Ruangan produksi didesain sedemikian rupa sehingga mengurangi risiko terkontaminasi mikroorganisme, partikel, atau kotoran. Tahapan proses untuk mendapatkan ruangan produksi steril bisa dilakukan dengan cara sebagai berikut:

1.      Bersihkan lantai, dinding, dan langit-langit dari debu dan kotoran. Hampir seluruh benda-benda yang di sterilkan harus secara fisik bersih terlebih dahulu sebelum proses standar sterilisasi dilakukan. Kontaminasi  mikroba pada dasarnya dapat dihilangkan melalui pembersihan dengan menggunakan deterjen dan air atau dihancurkan dengan cara sterilisasi atau desinfektisasi. Pembersihan yang dilanjutkan dengan pengeringan terhadap permukaan hampir dapat dinyatakan efektif sebagaimana halnya jika menggunakan desinfektan.

2.      Bersihkan lantai, dinding, dan langit-langit dengan cairan disinfektan hingga bebas mikroorganisme. Beberapa disinfektan yang banyak digunakan :

a.       Alcohol : Etil atau Isopropil alcohol (60-90 %)

Mekanisme kerjanya denaturasi protein.

Keuntungan : daya bunuh cepat dengan sifat bakterisidal, tuberkulosidal, fungsidal, dan virusidal.

Kerugian :

·         Perlu waktu kontak minimum 5 menit untuk mencapai tingkat desinfeksi

·         Tidak memiliki aktivitas residual

·         Mudah menguap dan terbakar

·         Terinaktivasi oleh materi organic

·         Tidak bersifat sporisidal

b.      Halogen : Chlorine (Na-hipoklorit)

Mekanisme kerjanya kemungkinan menginhibisi reaksi enzimatik dalam sel, denaturasi protein, dan inaktivasi asam nukleat.

Keuntungan : efektif terhadap mikroorganisme gram positif dan gram negative, tuberkulosidal, fungsidal, dan virusidal dengan daya kerja yang cepat.

Dosis :

50 ppm dapat membunuh vegetatif vakteri dan virus HIV

200 ppm dapat membunuh virus-virus lain

500 ppm dapat membunuh hepatitis B

1000 ppm dapat membunuh Mycrobacterium tuberculosis

Kerugian :

·         Terinaktivasi oleh materi organic

·         Korosif terhadap alat dan wadah

·         Tidak bersifat sporisidal

c.       Glutaraldehid

Pada konsentarsi 2 %, pH 7,5-8,5 bertindak sebagai high level disinfectant (HLD) yang berarti dapat menghancurkan semua mikroorganisme vegetative, basil TBC, fungi, virus ukuran kecil dan non lipid, serta virus berukuran sedang kecuali sejumlah tertentu spora bakteri.

Mekanisme kerjanya adalah membunuh mikroorganisme melalui proses alkilasi protein.

Keuntungan:

·         Dapat membunuh vegetative bakteri dalam waktu 2 menit.

·         Bakterisidal, tuberkulosidal, fungisidal, virusidal, dan sporisidal. Waktu yang dibutuhkan antara 10-30 menit, sedangkan proses sterilisasi perendaman butuh waktu sampai dengan 10 jam

Kerugian:

·         Bau yang menyegat

·         Dapat menyebabkan muntah-muntah bila ventilasi ruangan buruk

·         Konsentrasi 0,2 ppm dapat menyebabkan iritasi mata dan saluran pernafasan

·         Dapat menguap

·         Tidak mempunyai kemampuan membersihkan

d.      Hidrogen peroksida

Pada konsentrasi 6 % berfungsi sebagai high Level disinfectant (HLD)

Mekanisme kerjanya menyerang membran lipid mikroorganisme.

Keuntungan :

·         Bakterisidal, virusidal, tuberkulosidal, fungsidal, dan sporisidal.

Kerugian :

·         Terpengaruh oleh perubahan pH

e.       Formaldehid

Konsentrasi 8 % formaldehid + 70 % alcohol berfungsi sebagai HLD. Sebaliknya, konsentrasi kurang dari 4 % berfungsi sebagai Low Level Disinfektan (LLD), yaitu: disinfektan tidak memiliki daya bunuh terhadap spora bakteri, mikrobakterium, semua fungi, serta semua virus ukuran kecil dan sedang.

Mekanisme kerjanya menginaktivasi mikroorganisme melalui  reaksi alkilasi terhadap gugus amino dan gugus sulfhidril pada protein.

Keuntungan :

·         Bakterisidal, tuberkulosidal, fungisidal, dan virusidal

·         Sporisidal (8% formaldehid dalam 70 % alcohol)

Kerugian :

·         Terinaktivasi oleh materi organic

·         Potensial karsinogen

·         Menimbulkan uap yang mengiritasi

·         Korosif

f.       Fenol

Mekanisme kerjanya penetrasi terhadap dinding sel dan mengendapkan protein sel. Fenol biasa digunakan untuk melakukan desinfeksi dinding, lantai, dan permukaan meja (permukaan keras)

Keuntungan :

·         Spektrum luas, bakterisidal gram positif dan negative, fungisidal, tuberkulosidal, dan virus lipofilik

·         Toleransi cukup baik terhadap beban organic dan air sadah

·         Mempunyai aktivitas residual

Kerugian :

·         Tidak bersifat sporisidal

·         Terinaktivasi oleh materi organik

·         Korosif terhadap karet dan sebagian plastic

g.      Campuran chlorhexidine dan cetrimide

Contoh :

Cairan Hibicet dari SSL International plc Oldham, England

Komposisi :

Chlorhexidine Gluconate 1,5% b/v, Cetrimide 15%b/v (masing-masing setara dengan 7,5% v/v chlorhexidine gluconate solution Ph.Eur. 37,5% v/v strong cetrimide solution B.P 40%)

Pemakaian :

Satu bagian di dalam 100 bagian air; 10 ml + air hingga menjadi genap 1000 ml. fungsinya sebagai pembersih dan antiseptik.

3.      Bersihkan udara dengan alat pengasapan (fogging) yang mengandung cairan air borne disinfectants of surfaces

Contoh : Anios Special DJP, Laboratories Anios.

Komposisi :

Formaldehyde, Didecyldimethylammonium chloride, Dimethicone.

Dapat membunuh mikroba : E. coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus Faecalis dalam 4 ml/m3

4.      Sinari ruangan dengan ultraviolet minimum selama 24 jam

5.      Setelah itu, ruangan ditutup dan dialiri udara yang telah bebas mikroorganisme, sehingga didapatkan ruangan clean area untuk produksi steril.

Clean area mempunyai klasifikasi atau grade A, B, C, dan D. Klasifikasi dibagi berdasarkan jumlah maksimum partikel dan jumlah mikroba yang mengkontaminasinya per meter kubik udara.

Grade	Jumlah maksimum partikel dan jumlah mikrobakteri per meter kubik
	0,5 µm	5 µm	Jumlah mikroorganisme
A	3500	0	< 1
B	3500	0	10
C	350000	2000	100
D	3500000	20000	200

Petugas yang akan bekerja di dalam ruangan produksi steril harus mengganti baju dan membersihkan diri menggunakan cairan antiseptik di dalam ruangan clean changing area dan dibilas dengan udara steril, sehingga diharapkan petugas bebas dari kotoran dan mikroorganisme.

Petugas yang akan bekerja di dalam ruangan produksi steril saat masuk ke rumah changing area, harus mengganti baju dan sepatu serta memakai topi dan kacamata steril yang telah tersedia. Setelah itu, dia baru masuk ke ruangan clean filling room atau ruangan preparation area.

Laminair airflow merupakan tempat bekerja secara aseptic, untuk tes sterilitas, aseptic dispensing, dan i.v. mixture (pencampuran obat suntik). Tekanan yang ada di dalam ruangan laminair airflow dibuat menjadi tekanan negatif. Artinya, aliran udara yang ada mengalir kembali kedalam ruangan laminair airflow.

Penyebab kontaminasinya adalah :

·         Udara yang masuk ke ruangan, baik dara dai dalam maupun dari luar.

·         Hasil-hasil produksi yang ada di ruangan

Oleh karena itu, control kualitas diperlukan untuk :

1.      Control udara

Dengan menggunakan HEPA filter, bila berasap menggunakan smoke detector.

2.      Temperature dan humidity

Target temperature 20°C dan relative humidity 35-45% dengan tekanan positif.

Gb. 1. Teknik aseptik menggunakan laminair airflow

Gb.2. Contoh denah ruangan steril

DAFTAR PUSTAKA

Stefanus Lukas. 2006. Formulasi Steril. Yogyakarta: Andi offset.

Anonim. 2006. Lampiran Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI tentang Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik. Jakarta: RI.

Suciati Tri. Layout dan Alur Kerja Laboratorium Steril. Bandung: ITB (Online)