Pelarut & Pembawa untuk Injeksi

Makalah teknologi dan formulasi sediaan steril.

BAB I

PENDAHULUAN

1.    Latar Belakang

          Formulasi sediaan steril merupakan salah satu bentuk sediaan farmasi yang banyak dipakai, terutama saat pasien dirawat di rumah sakit. Sediaan steril sangat membantu pada saat pasien dioperasi, diinfus, disuntik, mempunyai luka terbuka yang harus diobati dan sebagainya. Semuanya sangat membutuhkan kondisi steril karena pengobatan yang langsung bersentuhan dengan sel tubuh, lapisan mukosa organ tubuh, dan dimasukkan langsung ke dalam cairan atau rongga tubuh sangat memungkinkan terjadinya infeksi bila obatnya tidak steril. Oleh karena itu kita memerlukan sediaan obat yang steril. Untuk itu diperlukan pengetahuan tentang mikrobiologi, cara sterilisasi, cara identifikasi mikroba, uji sterilitas, pemahaman peralatan sterilisasi, peralatan produksi steril aseptic dan lain-lain yang terkait dengan produksi sediaan steril. Bentuk sediaan steril bias dalam berbagai bentuk, yaitu cair, padat atau semipadat. Proses pembuatannya sama dengan sediaan nonsteril, namun dalam pembuatan sediaan steril kita perlu mengetahui proses sterilisasinya yang akan berkaitan dengan stabilitas bahan aktif maupun bahan-bahan tambahannya. Dengan demikian, dalam pembuatan sediaan steril bekal pengetahuan tidak sekadar pengetahuan formulasi bentuk sediaan, tetapi juga pemahaman fisika dan kimia yang lebih mendalam berkaitan dengan stabilitas selama proses pembuatan, sehingga menghasilkan sediaan steril yang dikehendaki dan sesuai dengan ketentuan.

          Namun, untuk menghasilkan sediaan steril, diperlukan pengetahuan yang luas tentang sediaan steril, bukan hanya tentang pembuatan bentuk sediaan steril, bahan- bahan yang dibutuhkan, tetapi juga tentang ruangan yang dapat digunakan untuk pembuatan sediaan steril itu, sehingga ada jaminan bahwa selam proses produksi dan setelah produksi, sediaan yang dihasilkan bebas dari mikroba. Ruangan produksi steril adalah ruang yang disiapkan khusus dari bahan-bahan dan tata bentuk yang harus sesuai dengan Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta perawatan yang dilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinya resiko kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.

2.    Tujuan

Makalah ini dibuat untuk memenuhi tujuan agar:

·         Dapat mengetahui penggolongan pembawa untuk injeksi

·         Dapat mengetahui syarat-syarat pembawa dan pelarut untuk injeksi

3.    Rumusan Masalah

·         Pembawa dan pelarut apa saja yang dapat digunakan untuk sediaan injeksi?

·         Bagaimana penggolongan pembawa dan pelarut untuk injeksi sesuai dengan fungsi dan konsistensinya?

a.      Manfaat

Pembuatan makalah ini dimaksudkan agar dapat memberikan informasi tentang pembawa dan pelarut untuk injeksi serta bagaimana klasifikasi dari pembawa/pelarut tersebut.

BAB II

ISI

1.    Pelarut dan Pembawa Air untuk Obat Suntik

a.    Water For Injection(Air Untuk Injeksi)

Menurut FI ed III, air untuk injeksi : air suling segar yangdisuling kembali. digunakan untuk pelarut dalampembuatan obat suntik ,yang akan disterilkan sesudahdibuat. Air untuk obat suntik hanya dapat digunakandalam waktu 24 jam sesudah penampungan disimpandalam wadah dari gelas steril dan bebas pirogen.

Pelarut ini sering digunakan dalam obat suntik secara besar-besaran. Air ini dimurnikan dengan cara penyulingan atau osmosis terbalik (reverse osmosis) dan memenuhi standar yang sama dengan Purified Water, USP dalam hal jumlah zat padat yang ada yaitu tidak lebih dari 1 mg per 100 ml WFI, USP dan tidak boleh mengandung zat penambah. Walaupun air untuk obat suntik tidak disyaratkan steril tetapi harus bebas pirogen. Air tersebut dimaksudkan untuk pembuatan produk yang disuntikan yang akan disterilkan sudah dibuat. Air untuk obat suntik harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat pada temperatur di bawah atau di atas kisaran temperatur dimana mikroba dapat tumbuh. Air untuk obat suntik dimaksudkan untuk digunakan dalam waktu 24 jam sesudah penampungan. Tentunya harus ditampung dalam wadah yang bebas pirogen dan steril. Wadah umumnya dari gelas atau dilapis gelas.

·      Persyaratan WFI menurut standar BP (2001) dan EP (2002) tidak boleh mengandung:

1)    Total karbonorganik tidak boleh lebih dari 0,5 mg per liter. Kemudian bila 25 ml air untuk injeksi ditambahkan kalsiumhidroksida LP, maka selama 5 menit harus tetap jernih.

2)   Klorin tidak boleh lebih dari 0,5 ppm. Kemudian, bila 500 ml air untuk injeksi ditambahkan 1 ml praknitrat LP, maka setelah didiamkan 5 menit harus tetap tidak berwarna dan jernih.

3)   Amonia tidak boleh lebih dari 0,01 ppm. Kemudian bila 50 ml air untuk injeksi yang ditambahkan 2 ml kalium raksa (II) iodida LP dalam suasana alkalis dan dilihat dalam tabung Nessler, maka tidak memperlihatkan pewarnaan yang lebih kuat daripada pewarnaan yang diberikan 50 ml air yang bebas amoniakP setelah penambahan 2 ml pereaksi Nessler LP dan diperiksa pada keadaan sama.

4)   Nitrat boleh lebih dari 0,2 ppm. Kemudian, 5 ml air untuk injeksi tidak boleh memberikan warna biru pada batas permukaan setelah dituangkan dengan hati-hati kedalam 5 ml difenilalamina LP.

5)   Logam berat (Cu, Fe, Pb) tidak boleh lebih dari 0,1 ppm. Kemudian, bila 100 ml air untuk injeksi ditambahkan 1 tetes larutan natrium sulfida LP, maka harus tetap jernih dan tidak berwarna.

6)   Oksidator tidak boleh lebih dari 5 ppm. Kemudian, bila 100 ml air untuk injeksi dididihkan selama 3 menit serta ditambahkan 10 ml asam sulfat encer P dan 0,5 ml kalium permanganat 0,01 N, maka tidak menghilangkan sama sekali warna larutan

7)   Bebas pirogen.

8)   Ph 5,0-7,0. Pemeriksaannya dengan 10 ml air untuk injeksi dengan ditambahkan 2 tetes larutan merah metil LP tidak boleh memberikan warna merah. Kemudian, 10 ml air untuk injeksi dengan ditambahkan 5 tetes larutan biru bromtimol LP tidak boleh memberikan warna biru

·      Penyimpanan air untuk injeksi (WFI) harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat pada temperatur di bawah atau di atas kisaran temperatur ideal mikroba dapat tumbuh. Air untuk obat suntik bertujuan digunakan dalam waktu 24 jam sesudah penampungan

·      Proses pembuatan WFI menurut USP melalui empat tahapan seperti pada gambar

Adapun cara pembuatan WFI diperlihatkan sebagaimana gambar berikut :

b.    Sterile water for injection

Air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya.Sterile Water For Injecton, USP adalah air untuk obat suntik yang telah disterilkan dan dikemas dalam wadah-wadah dosis tunggal yang tidak lebih besar dari ukuran 1 liter. Seperti air untuk obat suntik, harus bebas pirogen dan tidak boleh mengandung zat antimikroba atau zat tambahan lain. Air ini boleh mengandung sedikit lebih banyak zat padat total daripada air untuk obat suntik karena terjadinya pengikisan zat padat dari lapisan gelas tangki selama proses sterilisasi. Air ini dimaksudkan untuk digunakan sebagai pelarut, pembawa, pengencer obat suntik yang telah disteril dan dikemas. Dalam penggunaannya, air ditambahkan secara aseptis ke dalam vial obat untuk membentuk obat suntik yang diinginkan. Sebagai contoh, obat suntik yang sesuai dapat dibuat dari bubuk kering Sterile Ampicillin Sodium, USP dengan menambahkan air steril untuk obat suntik secara aseptis.

Syarat sterile water for injectione adalah cairan jernih; steril; bebas pirogen; tak berbau; tidak berwarna; tidak berasa; serta tidak mengandung logam-logam berat seperti Cu, Fe, Pb, zat-zat pereduksi, dan lain-lain, pH 5,0-7,0

Menurut Operation manual for Implementation of GMP, proses pembuatan sterile water for Injection melalui tiga proses sebagai berikut:

a)    Proses pertama adalah persiapan (pretreatment) untuk mendapatkan Water For Injection dimulai dari sumber air (sumur atau mata air) yang ditampung dan diendapkan, kemudian diberi penyaring pasir dan diberi klorin, sehingga air dapat diminum (drinking water). Air minum disaring kembali dengan filter 5-10 µm.

b)   Proses kedua adalah proses final treatment biasanya dilakukan reverse osmosis dengan menggunakan chemical softening (kation anion), atau menggunakan Twin Bed Column lalu disaring dengan menggunakan filter 5-10 µm kemudian disaring lagi menggunakan filter yang lebih kecil dengan ukuran filter 2 µm bila perlu menggunakan ozonisator atau ultraviolet atau pemanasan dengan temperatur di atas 70^o C kemudian dimasukkan dalam tangki penampung dengan temperatur 70^o C kemudian di EDI (Electro Deionization) Atau didestilasi dimasukkan ke dalam tangki penampung lalu disaring dengan filter bakteri 0,02 µm.

c)    Proses ketiga adalah proses sterilisasi WFI dengan menggunakan autoklaf, sehingga mendapatkan WFI steril.

c.    Bacteriostatic Water For Injection

Bacteriostatic Water For Injection, USP adalah air steril untuk obat suntik yang mengandung satu atau lebih zat antimikroba yang sesuai. Dikemas dalam alat suntik yang belum diisi atau dalam vial-vial yang berisi air tidak lebih dari 30 ml. Pada etiket harus tertera nama dan perbandingan zat antimikroba yang dikandung. Air tersebut digunakan sebagai pembawa steril dalam sediaan-sediaan obat suntik dengan volume kecil. Karena adanya zat antimikroba, air harus dan hanya digunakan secara parenteral pada penggunaan dalam jumlah kecil. Penggunaan secara parenteral dalam jumlah besar dibatasi karena jumlah zat antimikroba yang disuntikkan secara bersama dengan obat akan berlebihan dan mungkin beracun. Biasanya bila volume pelarut yang dibutuhkan lebih dari 5 ml maka air steril untuk obat suntiklah yang dianjurkan dipakai bukan Bacteriostatic Water For Injection. Pada penggunaan Bacteriostatic Water For Injection juga harus diperhatikan adanya ketidakcampuran secara kimia dari zat bakteriostatik dengan obat yang akan dilarutkan atau disuspensikan.

d.   Sodium Chloride Injection

Larutan steril dan isotonik natrium klorida dalam air untuk obat suntik. Larutan tidak mengandung zat antimikroba. Kandungan ion Na dan Cl dalam obat suntik kurang lebih 154 mEq per liter. Larutan dapat digunakan sebagai pembawa steril dalam pembuatan larutan atau suspensi obat untuk pemberian secara parenteral.

e.    Bacteriostatic Sodium Chloride Injection

Larutan steril dan isotonik natrium klorida dalam air untuk obat suntik. Larutan mengandung satu atau lebih zat antimikroba yang sesuai dan harus tertera dalam etiket. Kadar sodium chloride sebesar 0,9% untuk membuat larutan isotonis. Larutan harus dikemas dalam wadah tidak lebih besar dari 30 ml. Bila larutan digunakan sebagai pembawa ketelitin, maka kita harus melakukan pengemasan untuk menjamin ketercampuran obat dengan pengawet yang ada dan dengan natrium klorida.

2.    Pelarut dan Pembawa Bukan Air

Walaupun pembawa air merupakan pembawa umum yang dipilih sebagai pembawa obat suntik, tetapi penggunaannya dalam formulasi mungkin dihindari karena kelarutan senyawa obat dalam air terbatasa atau senyawa obat mudah terhidrolisis. Bila faktor-faktor fisika dan kimia membatasi penggunaan pembawa air secara keseluruhan, pembuat formulasi harus beralih pada suatu pembawa bukan air.

Pembawa yang dipilih harus tidak mengiritasi, tidak toksiss, dalam jumlah yang diberikan dan tidak merangsang. Seperti air, ia juga tidak boleh menimbulkan efek farmakologis dan tidak boleh mempengaruhi aktivitas obat. Disamping itu, sifat-sifat fisika dan kimia pembawa atau pelarut harus dipertimbangkan, dievaluasi dan ditentukan sehingga sesuai dengan kebutuhan yang diperlukan sebelum dipergunakan. Di antara banyak pertimbangan antara lain adalah stabilitas fisik idan kimia pelarut pada berbagai tingkatan pH, kekentalannya, yang harus sedemikian mudah untuk diperlakukan sebagai suntikan, kemudahan mengalirnya yang harus dipertahankan pada kisaran temperatur yang cukup lebar, titik didihnya yang cukup tinggi untuk memungkinkan sterilisasi dengan panas, kemudahannya bercampur dengan cairan tubuh, tekanan uap yang rendah untuk mencegah timbulnya masalah selama sterilisasi  dengan pemanasan dan kemurniannya yang stabil atau mudah dimurnikan dan distandarisasi. Tidak ada satu pun pelarut tunggal yang bebas dari pembatasan-pembatasan dan karena itu pertimbangan silang dan penilaian kelebihan dan kekurangan tiap pelarut membantu pembuat formula menentukan pelarut yang paling tepat untuk digunakan pada suatu sediaan. Di antara pelarut bukan air yang sekarang digunakan sebagai produk parenteral adalah minyak-minyak lemak nabati, gliserin, polietilen glikol, propilen glikol, alkohol dan yang digunakan lebih jarang adalah etil oleat, isopropil miristat dan dimetilasetamid. Semua ini dan pembawa bukan air lainnya dapat digunakan asalkan aman dan tidak mempengaruhi efek terapi sediaan atau bereaksi pada penentuan kadar dan pemeriksaan-pemeriksaan lainnya dalam jumlah yang diberikan.

Batasan-batasan ditetapkan oleh USP untuk minyak lemak nabati yang dapat digunakan pada produk parenteral. Antara lain harus tetap jernih bila didinginkan sampai 10^o C untuk menjamin kestabilan dan kejernihan produk obat suntik selama penyimpanan di lemari pendingin. Minyak harus tidak boleh mengandung minyak mineral atau parafin karena zat-zat tersebut tidak diabsorbsi di jaringan tubuh. Kemudahan mengalir minyak nabati umumnya tergantung pada perbandingan asam-asam lemak tidak jenuh seperti asam oleat, dengan asam-asam lemak jenuh seperti asam stearat. Minyak untuk dapat digunakan sebagai obat suntik harus memenuhi persyaratan-persyaratan resmi yang ditetapkan untuk bilangan iodium dan bilangan penyabunan.

Walau toksisitas minyak nabati dianggap relatif rendah tetapi beberapa penderita menunjukkan reaksi alergi terhadap minyak-minyak tertentu. Karena itu bila minyak nabati dipergunakan pada produk parenteral, pada tabel harus jelas ditulis minyak yang digunakan. Yang paling umum digunakan adalah minyak jagung, minyak biji kapas, minyak kacang tanah dan minyak wijen. Kadang-kadang digunakan minyak jarak dan minyak zaitun.

Dengan menggunakan pelarut atau pembawa yang dipilih, ahli farmasi dapat membuat sediaan parenteral dalam bentuk larutan, atau suspensi senyawa obat dalam pembawa air atau bukan air. Hal yang terpenting adalah, obat suntik berminyak diberikan lewat rute intramuskuler.

1.        Minyak: Olea neutralisata ad injectionem

Setiap Farmakope mencantumkan jenis minyak tumbuhan (nabati) yang berbeda-beda. Minyak kacang (Oleum Arachidis), minyak zaitun (Oleum Olivarium), minyak mendel, minyak bunga matahari, minyak kedelai, minyak biji kapuk dan minyak wijen (Oleum sesami) adalah beberapa jenis minyak yang sering digunakan sebagai pembawa injeksi. Minyak harus netral secara fisiologis dan dapat diterima tubuh dengan baik. Persyaratan untuk ini adalah tingkat kemurnian yang tinggi dan menunjukan bilangan asam dan bilangan peroksida yang rendah. Sebelum memakainya, kita netralkan minyak-minyak dari asam lemak bebas melalui pengocokan dengan etanol supaya tidak merangsang. Pemakaiannya secara intravenatidak dimungkinkan karena tidak tercampurkannya dengan serum darah dan dapat menyebabkan terjadinya emboli paru-paru. Oleh karena itu, penggunaannya hanya ditujukan untuk preparat injeksi intramuskular dan subkutan. Larutan atau suspensi minyak mempunyai waktu kerja lama (depo), sering sampai 1 bulan penyerapan obat dan membebaskan bahan aktifnya secara lambat.

Minyak hewan, yaitu minyak kaki sapi, diperoleh dari perdagangan hasil pemurnian lapisan lemak kuku sapi atau tulang kaki bawah. Fraksi yang diperoleh melalui pengepresan dingin digunakan sebagai bahan pelarut obat injeksi yang dapat diterima tubuh tanpa rangsangan.

Minyak setelah disterilkan disebut Olea netralisata ad injectionem

2.      Bukan Minyak, yaitu:Alkohol, Propyleneglycol, Glycerine, Paraffin Liq dan Ethyl oleat.Alkohol, Propyleneglycol, Glycerine dan lain-lain dicampur air dapat dipakai sebagai pelarut obat suntik, disamping melarutkan ternyata mempertinggi stabilitas obat dan larutannya pula.