Hepatotoksisitas Parasetamol

Parasetamol atau N-asetil-p-aminofenol adalah derivat dari para-amino fenol yang memiliki khasiat dan digunakan secara luas dalam klinik sebagai analgesik-antipiretik (Keeffe et al, 2004). Parasetamol sebagian besar (±80%) dimetabolisme di dalam hati, terkonjugasi dengan asam glukuronat dan sulfat dan sebagian kecil dioksidasi oleh enzim sitokrom P-450 di hati menjadi metabolit reaktif N-asetil-benzo-paraquinon-imina (NABQI) atau sering disebut juga N-asetil-p-benzokuinon-imina (NAPBKI) (Wallace, 2004; Vandenberghe, 1996).

Pemberian parasetamol dosis toksik menghasilkan metabolit reaktif yang melimpah. Hal ini dipercaya sebagai senyawa yang menimbulkan kerusakan pada hati (Jaeschke et al, 2002). Mekanisme toksisitasnya sampai saat ini masih cukup kontroversial. Secara umum mekanismenya dapat dibagi menjadi dua yaitu melalui antaraksi kovalen dan antaraksi nirkovalen. Antaraksi kovalen, terjadi karena pemberian Parasetamol dosis toksik akan menguras kandungan Glutation/GSH-sitosol sehingga NAPBKI akan berikatan secara kovalen dengan makromolekul protein sel hati, yang mengakibatkan terjadinya kerusakan sel (Kedderis,1996; Tirmenstein & Nelson, 1990; Gillette, 1981).

GSH merupakan jalur detoksifikasi NABQI pada metabolime fase II yang efisien untuk semua metabolit reaktif yang mengandung elektrofil. Pengurangan jumlah GSH akibat berikatan secara kovalen dengan NABQI akan memicu proses patobiologi seperti peroksidasi lemak dan siklus redoks. Hidroperoksida akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif langsung pada gugus sulfhidril dan menginisiasi terbentuknya radikal bebas. Proses-proses tersebut akan memicu dimulainya mekanisme ketiga yaitu terjadinya kematian sel menyebabkan sel rentan terkena efek toksik dari metabolit reaktif (Kedderis,1996). Nitrit oksida juga memegang peranan penting pada terjadinya kerusakan sel hati (James et al, 2003).

Sedangkan antaraksi nirkovalen melibatkan pembentukan radikal bebas N-asetil-p-semikuinonimina (NAPSKI) pembangkitan oksigen reaktif, anion superoksida serta gangguan homeostasis Ca yang semuanya akan menyebabkan terjadinya kerusakan sel hati (Kedderis,1996; Chan et al., 2001). Proses kerusakan sel hati diawali oleh kerusakan DNA yang kemudian berlanjut menjadi terjadinya hepato-sitotoksisitas (Oshida et al, 2008; Farkas & Tannenbaum, 2005).

Referensi:
Chan, K, Han, XD, Kan, YW, (2001), An Important Function of Nrf2 in Combating Oxidative Stress: Detoxification of Acetaminophen, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98 No. 8, pp 4611-16

Farkas D, Tannenbaum SR, (2005), Characterization of Chemically Induced Hepatotoxicity in Collagen Sandwiches of Rat Hepatocytes, Toxicological Sciences, Vol. 85, pp 927–934

Gillete, J.R., (1981), An Integrated Approach to the study of Chemically Reactive Metabolites of Acetaminophen, Arch. Intern. Med., Vol. 141 No. 3, pp 375-379

Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002), Mechanisms of hepatotoxicity, Toxicol, Sci., Vol. 65 No. 2, pp 166–76.

James LP, Mayeux PR, Hinson JA, (2003). Acetaminophen-induced hepatotoxicity, Drug Metab. Dispos., Vol. 31 No. 12, pp 1499–506

Kedderis GL, (1996), Biochemical Basis of Hepatocellular Injury, Toxicology Pathology, Vol. 24, No. 1, pp 77-83
Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M, (2004), Handbook of Liver diseases. Edinburgh: Churchill Livingstone. Electronic Book, pp. 104–123.

Oshida K, Iwanaga E, Miamoto-Kuramitsu K, Miyamoto Y, (2008), An in vivo comet assay of multiple organs (liver, kidney and bone marrow) in mice treated with methyl methanesulfonate and acetaminophen accompanied by hematology and/or blood chemistry, The Journal of Toxicological Sciences, Vol. 33 pp 515-524

Tirmenstein, M.A. and Nelson, S.D., 1990, Acetaminophen-Induced Oxidation of Protein Thiols. Contribution of Impaired Thiol-Metabolizing Enzymes and the Breakdown of Adenin Nucleotides, J. Biol. Chem., Vol. 265, No. 6, pp 3059 – 3065

Vandenberghe, J., (1996), Hepatotoxicology:mechanisms of liver toxicity and methodological aspect, In Niesink, R.J.M., de Vries, J., Hollinger, M.A. Toxicology: Principles and Applications, CRC Press. New York

Wallace JL, (2004), Acetaminophen hepatotoxicity: NO to the rescue, Br. J. Pharmacol., Vol. 143, No. 1, pp 1–2

http://dadanghusori.wordpress.com/2010/01/17/hepatotoksisitas-parasetamol/